疫苗前沿 | HIV疫苗研發的四十年探索——從失敗經驗到免疫學突破

四、HIV疫苗研發現狀與技術突破

面對這些交織的難題，科學界并未止步。汲取了近40年的教訓，當代HIV疫苗研發已進入一個以“理性設計”為核心、旨在精確誘導廣譜中和抗體的新時代。

（一）廣譜中和抗體誘導策略

這是目前最前沿的策略，其目標是通過疫苗接種，人為地、可控地重現廣譜中和抗體的自然演化過程。該策略可簡要分為以下兩大步驟：（1）胚系靶向（Germline-targeting）：使用一種經過基因工程改造的初始免疫原（如eOD-GT8），其結構被精確設計，使其具有被體內那些極為稀有的、具有發展為針對HIV廣譜中和抗體潛力的初始B細胞所識別并誘導其活化（圖3）。（2）序貫免疫（Sequential immunization）：在后續的加強針中，使用一系列經過設計的不同免疫原，引導這些B細胞沿著正確的成熟路徑繼續演化，最終獲得廣泛的中和能力。IAVI G001臨床試驗已初步證實了這一概念的可行性，在97%的受試者中成功激活了目標廣譜中和抗體前體B細胞[9-10]。

圖3：胚系靶向疫苗設計策略[11]

（二）結構免疫學指導的免疫原設計

結構免疫學的興起為艾滋疫苗設計帶來了范式轉變。其核心在于“反向疫苗學”理念：科學家首先分離出能中和多種毒株的廣譜中和抗體，然后利用冷凍電鏡等技術解析其與病毒Env蛋白形成的復合物結構。這一結構揭示了抗體精準攻擊的保守表位。基于這些原子級別的三維信息，研究者能夠進行“反向設計”，優化免疫原（如BG505 SOSIP穩定三聚體），使其特異性呈現這些關鍵表位，從而引導免疫系統產生我們所需要的廣譜中和抗體，而非沒有中和活性的普通結合抗體[12]。

（三）mRNA與納米顆粒平臺的興起

mRNA技術在COVID-19疫苗研發中的作用，為HIV疫苗提供了革命性的工具。mRNA平臺的真正價值在于其快速迭代能力。復雜的“序貫免疫”策略需要測試一系列不同的加強免疫原，傳統蛋白質生產耗時較長，而mRNA技術可將周期縮短至數月乃至數周，從而可以加快免疫原篩選。Moderna與IAVI合作的IAVI-G002試驗，即是利用mRNA平臺遞送廣譜中和抗體誘導策略中的免疫原。此外，納米顆粒平臺可以將抗原蛋白高密度、有序地排列在其表面，高度模擬天然病毒的表面抗原排列方式，形成“多價”的抗原展示平臺，以促進BCR高效聚集和交聯，從而可能引發更強烈的B細胞活化[13]。

（四）治療性疫苗

除了預防性疫苗，治療性疫苗是另一重要方向。治療性疫苗的目標是增強已感染者的免疫系統，使其在停藥后也能控制病毒。這些策略幾乎完全聚焦于T細胞免疫，常與“潛伏期逆轉劑”（LRAs）聯合使用，即“Shock and Kill”策略：LRA將病毒從潛伏狀態“再激活”，疫苗誘導的T細胞將其“殺死”。西班牙的AELIX-003研究顯示，T細胞疫苗聯合TLR7激動劑，能幫助部分患者在停藥后更有效地控制病毒反彈[14]。

五、代表性臨床試驗與經驗總結

這些新策略的提出，是建立在對過去一系列關鍵臨床試驗成敗的深刻反思之上（表1）。HIV疫苗研究歷經多次Ⅲ期臨床試驗失敗，但每次失敗都推動了理論進步。

表1：HIV疫苗代表性試驗總結[15]

我們從這些試驗所獲得的經驗可小結如下：

AIDSVAX（VAX003/004, 2003）：確立了僅誘導高滴度、非中和性結合抗體是無效的，需要可抑制病毒感染的中和性抗體。

STEP（HVTN 502, 2007）：揭示了單獨的T細胞免疫策略不足以預防感染，且病毒載體（如Ad5）與宿主的預存免疫互作可能帶來增加易感性等災難性后果。

RV144（泰國試驗，2009）：提供了首個“存在性證明”，即疫苗可以預防HIV。其31.2%的有效率雖有限，但免疫相關性分析提示非中和抗體功能（如ADCC）的潛在作用。然而，后續優化的HVTN 702試驗宣告失敗，使這一策略前景蒙上了陰影。

六、未來展望與戰略思考

在這些寶貴經驗的指引下，結合前沿技術的融合，未來HIV疫苗的研發正沿著“病毒抗體共進化-胚系靶向-反向免疫原設計”的路徑變得愈發清晰。

（一）引導免疫系統“病毒抗體共進化”：從胚系靶向到成熟通路

這是目前最前沿的探索方向。廣譜中和抗體在人體內的產生是一個復雜的、多步驟的“共進化”過程，即免疫細胞與抗原相互作用、促進廣譜中和抗體成熟。未來的疫苗策略旨在精確重現這一自然過程：

胚系靶向免疫原設計：首先使用專門設計的“啟動”免疫原，這些免疫原能精準識別并激活體內那些具有產生廣譜中和抗體潛能的、未成熟的罕見胚系B細胞。

序貫免疫策略：隨后，施用一系列經過優化的“進化”中免疫原，逐步引導被激活的B細胞譜系沿著預設的路徑成熟，最終產生廣譜中和抗體。這套“組合拳”可能是解決廣譜中和抗體難以自然誘導這一核心難題的關鍵。

（二）AI輔助設計與多表位精準免疫

人工智能（AI）和機器學習正準備徹底改變抗原設計。諸如AlphaFold等平臺能夠以驚人的準確度預測蛋白質三維結構。AI可被用于分析海量的病毒序列數據庫，以設計出更優化的“馬賽克”抗原，或預測哪些突變能穩定Env三聚體，從而更精準地暴露廣譜中和抗體靶點。更進一步，AI將賦能“反向疫苗學”的終極目標：基于廣譜中和抗體的結構，從頭計算并設計出能精準靶向多個關鍵表位的新一代免疫原，幫助實現從“誘導多種抗體”到“按需誘導特定強效抗體”的跨越。

（三）被動免疫作為橋梁與研究工具

在主動疫苗成功之前，直接輸注廣譜中和抗體的被動免疫策略可作為高危人群的“橋接”預防措施。單克隆抗體預防性試驗（AMP）的教訓是單一廣譜中和抗體不夠，未來的方向將是由多種更新、更強效的廣譜中和抗體組成的“雞尾酒”療法。更重要的是，這些試驗是加速主動疫苗研發的關鍵科學工具，它們正在幫助建立一個“活的保護相關性指標”，為廣譜中和抗體誘導型疫苗提供明確的研發終點評價體系。

（四）抗病毒藥物與疫苗的協同策略

未來的艾滋病防控很可能是一種綜合方案。例如，將疫苗與長效暴露前預防（PrEP）藥物結合使用，以期提供即時與長期的雙重保護；或在“功能性治愈”方案中，將治療性疫苗與LRAs及長效抗病毒藥物聯合使用，以協同清除潛伏庫并強化免疫記憶。

七、結語

回望這條曲折的探索之路，HIV疫苗研發的40年歷程是一部充滿挫折、但又推動了免疫學和疫苗學進步的科學探索史。早期的樂觀被AIDSVAX的失敗所粉碎；T細胞的希望又因STEP試驗的疫苗無效而破滅。RV144試驗是這條黑暗隧道中的第一縷微光，證明了疫苗并非不可能，并提供了首個免疫學線索，但遺憾的是其驗證性臨床Ⅲ期試驗HVTN702以失敗而告終。Imbokodo和Mosaico的失敗，則終結了對非中和性抗體策略的幻想，使整個領域的共識聚焦于誘導廣譜中和抗體這一“圣杯”。

當前，HIV疫苗的科學難題雖仍然嚴峻，但結構免疫學指導的“理性設計”、以“胚系靶向”為代表的廣譜中和抗體誘導策略、以及mRNA和AI輔助設計等新興平臺的結合，為實現有效疫苗帶來了前所未有的希望。HIV疫苗的終點或許仍遙遠，但其研發本身已成為推動免疫學前沿發展的重要力量。

參考文獻

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[14] Bailón L, Moltó J, Curran A, et al. Safety, immunogenicity and effect on viral rebound of HTI vaccines combined with a TLR7 agonist in early-treated HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nat Commun, 2025, 16(1): 2146.

[15] Hsu DC, O'Connell RJ. Progress in HIV vaccine development. Hum Vaccin Immunother, 2017, 13(5): 1018–1030.

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撰寫| CAV 疫苗與研究

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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