身體自帶延壽寶，卻被無情封印！頭孢菌素激活腸道CA，延壽14%

你有沒有想過，我們的身體里，可能自帶很多可以抗衰延壽的好東西，只是大部分都被一股無形的力量封印住了！

《PLOS Biology》的一項研究就解封了這樣一個寶藏——腸道菌群代謝物可拉酸（CA），一個原本在37℃體溫下難以合成的長壽因子。但利用頭孢菌素這個曾被臨床淘汰的抗生素，在低劑量、不殺菌的條件下，竟可以成功繞開體溫限制，激活腸道細菌生產CA的能力[1]。

被淘汰的抗生素，竟解鎖了

被體溫封印的長壽因子

腸道菌群早已被證實與衰老長壽密切相關，不僅是菌群本身的結構平衡會影響衰老，它們分泌的各類代謝物，也能作為調控壽命的關鍵因子[2]。

其中，由腸道大腸桿菌生成的代謝物——CA，可以延長線蟲和果蠅壽命；并且相較于普通老年人，百歲老人腸道內攜帶CA合成關鍵基因（cps操縱子）的菌群比例明顯更高，提示CA可能是個極具潛力的抗衰因子。

圖注：（A）含CA合成關鍵基因（cps操縱子）的菌群在腸道中的物種分布；（B）百歲老人腸道菌群中cps操縱子的豐度高于普通老年人群

然而，CA的合成存在一個關鍵局限：控制CA合成的cps操縱子，在超過30℃的環境下就會自動關閉。所以在37℃的人體環境中，CA幾乎無法自然合成，相當于被體溫封印了其延壽功效。

為了解開這一封印，科學家們開始嘗試用化學手段靶向腸道菌群，在系統篩選了多種藥物后，一個曾因口服吸收差被臨床淘汰的抗生素——頭孢菌素，意外脫穎而出。它可以繞過溫度限制，在37℃下成功激活CA的合成。

首先開展線蟲實驗，給線蟲喂食經頭孢菌素處理過的大腸桿菌，其壽命延長了14%。雖然線蟲作為變溫生物，實驗室常規培養溫度為20-25℃，遠低于30℃，本就不會抑制CA合成[3]。但這一結果可以說明頭孢菌素誘導的“高溫產CA菌株”，仍然具有延壽作用。

圖注：線蟲生長曲線

接下來的小鼠實驗進一步證明，這一策略能在真實的37℃腸道環境中生效。低劑量頭孢菌素可以激活小鼠腸道內的cps操縱子，誘導CA生成。頭孢菌素連續干預6個月后，低密度脂蛋白（LDL）的水平較對照組而言被抑制了約50%，胰島素水平的上升趨勢也降低了近40%，明顯延緩了代謝衰老。

圖注：（A）低劑量頭孢菌素可在小鼠腸道內特異性激活大腸桿菌的cps操縱子，且存在劑量依賴性（高劑量無效）。（B）頭孢菌素處理對小鼠血漿LDL水平、胰島素水平、LDL/高密度脂蛋白（HDL）比值的影響

一個被淘汰的老藥，竟意外解封了一個本來無法在人體中生成的長壽因子。顛覆常識的是，實現這一切的頭孢菌素，完全沒走抗生素殺菌的老路，而是在不傷害細菌的情況下實現了這些神奇效果。

從淘汰藥物到精準鑰匙：

頭孢菌素如何激活37℃下的CA生成？

那頭孢菌素究竟是如何巧妙說服細菌，讓它們心甘情愿地為宿主生產有益的CA？要理解這個過程，我們需要從靶向精準性和獨特作用機制兩個層面來看。

首先，頭孢菌素口服不吸收的缺點，反而成了精準調控腸道菌的優勢。研究表明，即使濃度高達1mM，頭孢菌素在腸道中的吸收率仍可忽略不計[4]。這意味著，口服低劑量頭孢菌素時，它幾乎不會進入血液循環影響人體細胞，而是能高濃度、長時間地停留在腸道內，專門與腸道菌群相互作用。這種精準靶向的特性，讓它成為了研究腸道菌群調控的理想工具。

更重要的是它精妙的非殺菌作用機制。通常情況下，CA的合成由RcsC-RcsD-RcsB這條信號通路控制，但該通路在37℃下就會失靈，無法誘導CA生成。有趣的是，敲除RcsC/RcsD基因，頭孢菌素依然能夠誘導CA產生；但當敲除RcsA/RcsB基因時，CA誘導就完全失效。

這個關鍵的發現說明：頭孢菌素繞過了失靈的傳統RcsC-RcsD上游通路，直接作用于下游的RcsA-RcsB來啟動CA合成。

圖注：（A）典型RCS激活誘導cps操縱子和CA生物合成的示意圖；（B）頭孢菌素處理會增加WT、ΔrcsC/ΔrcsD突變型大腸桿菌中的CA水平，但不會增加ΔrcsA/ΔrcsB突變型大腸桿菌中的CA水平

進一步的探索發現：頭孢菌素首先與細菌膜上的PBP1a蛋白結合，隨后激活ZraS膜蛋白。這個ZraS通常是抑制者，在37℃下阻止CA的合成；但在頭孢菌素的作用下，它卻變成了激活者，通過促進RcsA-RcsB二聚體的形成，啟動cps操縱子，最終在37℃下順利合成CA。

圖注：頭孢菌素通過PBP1a-ZraS-RcsARcsB通路誘導CA合成

整個過程中，頭孢菌素只是發送了一個精準的化學信號，沒有破壞細菌結構，沒有干擾細菌生長，僅僅是調控了細菌的代謝，這也為未來開發更安全的菌群干預策略提供了理論基礎。

從實驗室到生活：CA延壽離我們

還有多遠？4個啟發拓展抗衰思路

看到這里，大家最關心的問題肯定是：這項能讓線蟲、小鼠受益的研究，離我們普通人的抗衰生活還有多遠？答案是有希望，但也充滿挑戰。

好消息是——我們的腸道里本就有能生產CA的長壽潛力菌。對大規模人類腸道基因組數據的分析發現，腸道中約0.99%的菌種（比如大腸桿菌、沙門氏菌等）自帶合成CA的cps操縱子。這說明我們不用從零開始養菌，只需要找到激活這些潛力菌的方法。

現實的挑戰同樣不容忽視：個體腸道菌群的差異意味著同樣的方法效果可能天差地別；6個月的小鼠安全數據遠不夠解答長期使用對人體的影響；而頭孢菌素本身作為抗生素，也絕非理想的長期解決方案，未來需要尋找更安全的天然激活劑或工程益生菌來替代。

此外，這項研究的價值遠不止“找到一種產CA的方法”，更增加了我們對腸道菌、藥物和抗衰的認知，為抗衰老提供了新的思考維度。

1）從外來補給到內在激活

補充外來益生菌容易水土不服，轉而激活腸道內的原生菌群，讓它們按需生產有益物質，這種就地取材的策略，可能比外來補充更穩定、更個性化。

2）抗生素的雙重作用

打破抗生素只能殺菌的固有印象，高劑量下是殺菌武器，低劑量下可以變成精準的調控信號。刷新了我們對藥物的傳統認知，為抗生素在抗衰領域開辟了新可能。

3）失敗藥物的新生機

頭孢菌素的逆襲故事，可能點亮了一條老藥新用的捷徑。重新評估這些已知化合物/藥物的非經典功能，可能比開發全新藥物更高效、更經濟。

4）體內或藏有更多封印的寶藏

CA因體溫限制而沉默的現象可能并非個例。我們體內或許還存在很多受溫度、pH值等環境因素抑制的有益通路。未來的抗衰研究，除了向外尋找新物質，還可以向內解鎖自身潛力。

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看完這個變廢變寶的故事，是不是讓你有了新的抗衰思路？我們總在尋找外來的靈丹妙藥，卻常常忽略了，我們身體里或許本就有一個養生寶庫。而這項研究提供了一個“激活腸道菌潛在的有益代謝通路”的范式，盡管現實生活里我們暫時還做不到這樣精細的調控，但是好好喂飽菌群總不虧～

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