司美格魯肽心血管獲益新視角——在房顫防治中的作用

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心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation, AF）是最常見的心律失常，隨人口老齡化與代謝疾病流行，其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。AF不僅導(dǎo)致心悸、乏力等癥狀，更顯著增加卒中、心力衰竭（HF）等嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，從而帶來高致死率和致殘率。因此，尋找兼具代謝調(diào)節(jié)與心臟保護(hù)作用的新型干預(yù)手段，成為心血管代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

作為一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），司美格魯肽因兼具降糖、減重與心腎保護(hù)作用等多重獲益，近年在代謝性疾病及心血管疾病（CVD）防治領(lǐng)域備受關(guān)注。2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的SELECT研究亞組分析及多項(xiàng)最新研究證據(jù)，系統(tǒng)性揭示了司美格魯肽與AF相關(guān)的獲益，為AF的綜合防治提供了全新視角。本文將梳理司美格魯肽在AF防治中的作用、潛在機(jī)制和臨床價(jià)值。

1、司美格魯肽分子豐富的心腎獲益證據(jù)，為探索AF獲益打下基礎(chǔ)

作為GLP-1RA家族的代表性藥物，司美格魯肽通過94%的序列同源性模擬天然GLP-1作用，憑借與白蛋白結(jié)合特性實(shí)現(xiàn)長效作用，其降糖和減重療效已在多項(xiàng)臨床研究和真實(shí)世界研究中得到充分驗(yàn)證。近年來，多項(xiàng)里程碑研究進(jìn)一步豐富了司美格魯肽分子在不同人群中的心腎保護(hù)作用，形成了豐富的證據(jù)鏈 ：

• 在2型糖尿病（T2D）合并CVD或高風(fēng)險(xiǎn)患者中，SUSTAIN 6研究顯示注射司美格魯肽0.5/1.0mg可降低3點(diǎn)-主要心血管不良事件（3P-MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)26%[1]；

• 在T2D合并慢性腎臟病（CKD）患者中，F(xiàn)LOW研究表明注射司美格魯肽1.0mg可降低復(fù)合腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)24%[2]；

• 在確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或CKD的T2D患者中，SOUL研究證實(shí)司美格魯肽片顯著降低3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)14%[3]；
  

• 在合并ASCVD且超重或肥胖的非糖尿病患者，SELECT研究證明注射司美格魯肽2.4mg可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)20%[4]；

• 在肥胖合并射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究證實(shí)注射司美格魯肽2.4mg能顯著改善心衰癥狀與體能限制[5, 6]。

糖尿病、肥胖等代謝性疾病會(huì)通過胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制誘發(fā)心房結(jié)構(gòu)與電生理重構(gòu)，促進(jìn)AF發(fā)生發(fā)展，同時(shí)AF合并代謝性疾病時(shí)還會(huì)加劇患者病情惡化。因此，上述多重獲益證據(jù)不僅推動(dòng)司美格魯肽從降糖減重藥物升級為心腎代謝綜合干預(yù)的新手段，也為探索司美格魯肽分子在房顫防治中的作用提供了理論依據(jù)。

2、司美格魯肽在AF一級預(yù)防和二級預(yù)防中的獲益新證據(jù)

▎2.1 SELECT研究亞組分析

在2025年ESC大會(huì)上公布的SELECT亞組分析提供了注射司美格魯肽2.4mg在AF患者中獲益的高質(zhì)量證據(jù)支持。SELECT研究共納入17,604例超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者，隨機(jī)接受注射司美格魯肽2.4mg或安慰劑治療，中位隨訪5年。其中9.2%（1,614例）有AF病史，相較無AF病史組，該亞組年齡更大（67 vs 61歲）、體重更重（98.1 vs 94.0kg）、心衰與卒中病史的比例顯著更高。

結(jié)果顯示

• 有AF病史患者首次MACE發(fā)生率高于無AF病史患者，兩組患者中司美格魯肽相比于安慰劑降低MACE風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)相似（HR：0.76；95% CI：0.57-1.02和HR：0.81；95% CI：0.72-0.91；交互p值不顯著）[7]。

無論患者是否合并AF病史，注射司美格魯肽2.4mg均一致降低MACE風(fēng)險(xiǎn)

注：AF病史定義為：根據(jù)入組時(shí)病史查詢結(jié)果，由研究者酌情判定為既往有AF（首選術(shù)語為"心房顫動(dòng)"或"心房撲動(dòng)"）或基線時(shí)存在AF。累積發(fā)病率采用Aalen–Johansen估計(jì)量進(jìn)行計(jì)算，以非心血管死亡作為競爭風(fēng)險(xiǎn)。HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間

• 在全人群中，注射司美格魯肽2.4mg組首次AF事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低17%（HR：0.83；95% CI：0.70-0.99；P=0.040）。亞組分層分析進(jìn)一步揭示：在有AF病史的高危人群中，司美格魯肽治療使AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73；95% CI：0.54-0.96）；而在無AF病史者中，新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)降低趨勢未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（HR：0.93；95% CI：0.74-1.16；交互p值不顯著）[7]。

注射司美格魯肽2.4mg可顯著降低有AF病史患者的新發(fā)AF事件風(fēng)險(xiǎn)

注：AF事件定義為下面任意一種：（1）現(xiàn)有AF的加重；（2）在AF事件的背景下：嚴(yán)重不良事件（住院或危及生命或致命事件）。首次AF事件定義為下面任意一種：AF復(fù)發(fā)（AF病史）；新發(fā)AF（無AF病史）。HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間

• 有AF病史患者首次HF結(jié)局發(fā)生率也更高，司美格魯肽與安慰劑相比降低了該風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.68；95% CI：0.40-1.12），且在無AF病史者中具有相似治療效應(yīng)（HR：0.85；95% CI：0.62-1.16；交互p值不顯著）[7]。

該項(xiàng)亞組分析首次在大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中同時(shí)探索了GLP-1RA對AF一級預(yù)防和二級預(yù)防的作用。結(jié)果提示司美格魯肽可減少CVD合并肥胖患者首次和/或復(fù)發(fā)性AF的發(fā)生，這種作用可能存在風(fēng)險(xiǎn)依賴效應(yīng)，即CVD負(fù)擔(dān)更重的人群獲益更顯著。此外，司美格魯肽對合并AF的CVD患者的HF結(jié)局改善更為顯著，提示其可能通過共同病理生理通路同時(shí)調(diào)控AF與HF進(jìn)展，確切機(jī)制尚需更多研究數(shù)據(jù)支持。

▎2.2 薈萃分析

一項(xiàng)發(fā)表在《歐洲預(yù)防心臟病學(xué)雜志》的薈萃分析進(jìn)一步拓展了司美格魯肽與AF關(guān)聯(lián)的證據(jù)。研究納入26項(xiàng)RCT、共48,583名受試者，將新發(fā)AF作為主要終點(diǎn)，嚴(yán)格排除基線AF患者，集中評估司美格魯肽分子（包括注射司美格魯肽0.5/1.0mg、司美格魯肽片和注射司美格魯肽2.4mg）對AF的一級預(yù)防效應(yīng)[8]。

結(jié)果顯示

• 與對照組相比，司美格魯肽治療使AF發(fā)生率降低17%（OR，0.83；95% CI：0.70-0.98；p=0.03），且研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%），結(jié)果可靠性高。

  26項(xiàng)RCT的Meta分析：司美格魯肽顯著降低AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

  
  

注：a，置信區(qū)間采用Wald型方法計(jì)算；b，Tau2 采用DerSimonian-Laird方法估算；IV，逆方差法；Random，隨機(jī)效應(yīng)模型；CI，置信區(qū)間

• 亞組分析提示，司美格魯肽片的療效更為顯著，可將AF發(fā)生率降低52%（OR：0.48；95% CI：0.24-0.95；p=0.04）。結(jié)果還顯示，無論患者的基線體重、血糖控制水平如何，司美格魯肽降低AF風(fēng)險(xiǎn)的效果均不受影響。
  

該薈萃分析樣本量大、異質(zhì)性低，提示司美格魯肽的心血管獲益可能超出降糖減重，在高危AF患者中具有潛在的一級預(yù)防價(jià)值[8]，為司美格魯肽在糖尿病或肥胖患者中應(yīng)用的額外心血管獲益提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。

▎2.3 真實(shí)世界研究

一項(xiàng)利用TriNetX數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，納入5,734例接受導(dǎo)管消融的肥胖AF患者，其中2,867例在術(shù)后啟動(dòng)GLP-1RA，其中司美格魯肽占65%以上。

結(jié)果顯示

• GLP-1RA組1年AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低15.7%（HR：0.843；95% CI：0.780-0.911）；

• 進(jìn)展為永久性AF的風(fēng)險(xiǎn)降低25.7%（HR：0.743；95% CI：0.610-0.905）；

• 心衰住院與心血管住院風(fēng)險(xiǎn)分別降低18.1%（HR：0.819；95% CI：0.722–0.929）與14.4%（HR：0.856；95% CI：0.773-0.947)，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR：0.700；95% CI：0.553-0.887）[9]。

  司美格魯肽在肥胖AF消融術(shù)后患者中的心血管獲益

  
  

  注：HR，風(fēng)險(xiǎn)比

該研究提示在肥胖的AF消融患者中，GLP-1RA治療與AF復(fù)發(fā)、永久性AF進(jìn)展、HF住院及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)，為消融術(shù)后提供了額外的保護(hù)作用，支持GLP-1RA類藥物作為肥胖AF患者綜合管理策略的潛在組成部分，但仍需前瞻性RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

3、司美格魯肽等GLP-1RA作用于AF的潛在機(jī)制

▎3.1 體重減輕與心臟重構(gòu)改善

肥胖通過增加心臟負(fù)荷、增加心外膜脂肪厚度、誘導(dǎo)心房擴(kuò)張及纖維化，直接促進(jìn)AF發(fā)生與維持。司美格魯肽帶來的體重下降可直接減輕心臟的整體負(fù)荷和心室內(nèi)壓，特別是導(dǎo)致左心房直徑縮小、壓力減輕，從而改善心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電學(xué)穩(wěn)定性，從源頭上減少AF的觸發(fā)和維持基質(zhì)[10]。值得注意的是，SELECT研究發(fā)現(xiàn)體重早期下降幅度與后續(xù)心血管事件無直接線性關(guān)系，提示司美格魯肽的保護(hù)作用可能超越單純減重效應(yīng)，存在其他獨(dú)立機(jī)制參與[11]。

▎3.2 抗炎與抑制氧化應(yīng)激

慢性炎癥是連接肥胖、代謝紊亂與AF的關(guān)鍵橋梁。心房炎癥可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膠原沉積，導(dǎo)致心房電傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，最終引發(fā)AF[12]。司美格魯肽具有強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)，在SELECT試驗(yàn)中注射司美格魯肽2.4mg顯著降低超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）等炎癥標(biāo)志物水平[4]。這一效應(yīng)在有AF病史的患者中更為顯著，與司美格魯肽對該亞組的突出獲益一致。

▎3.3 改善多重心血管代謝因素

司美格魯肽通過多維度改善心血管代謝環(huán)境，間接降低AF風(fēng)險(xiǎn)：

• 在血壓調(diào)節(jié)方面，可使收縮壓下降，尤其在高血壓患者中效果更為顯著，這種降壓效應(yīng)部分源于減重，部分與血管直接舒張作用相關(guān)；

• 在脂質(zhì)調(diào)控方面，可使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低，減少動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心肌缺血與電紊亂；

• 在血糖管理方面，通過葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素與胰高血糖素分泌，維持血糖穩(wěn)態(tài)，減少高血糖對心房肌細(xì)胞的毒性損傷。

這些代謝指標(biāo)的協(xié)同改善，共同構(gòu)建了不利于AF發(fā)生的內(nèi)環(huán)境，尤其對合并代謝綜合征的AF高危人群意義重大。

▎3.4潛在的直接電生理調(diào)節(jié)作用

近年研究提示，司美格魯肽可能通過直接作用于心臟GLP-1受體調(diào)控心房電生理特性。GLP-1受體在心房肌細(xì)胞中表達(dá)，激活后可調(diào)節(jié)鈣、鉀等離子通道活性，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少折返性心律失常發(fā)生[9]。但這一機(jī)制仍需更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，目前尚未完全明確。

除上述核心機(jī)制外，GLP-1RA還通過改善HF、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等相關(guān)病理狀態(tài)，補(bǔ)充對AF的保護(hù)作用。GLP-1RA可抑制心肌梗死后的結(jié)構(gòu)重塑，減輕心肌損傷。另外，GLP-1RA還會(huì)減輕線粒體功能障礙，抑制缺氧相關(guān)的促炎因子與纖維化因子表達(dá)，減少OSA引發(fā)的心房重塑[13]。

GLP-1RA改善AF的潛在路徑

注：GLP-1RAs，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

總結(jié)

傳統(tǒng)AF治療聚焦于抗凝、心率/節(jié)律控制（下游干預(yù)），而RCT、薈萃分析和真實(shí)世界證據(jù)證實(shí)，司美格魯肽等GLP-1RA針對代謝-炎癥-重構(gòu)這一上游病理鏈的干預(yù)可顯著降低AF發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對于合并T2D、肥胖等代謝疾病的AF高危人群（如ASCVD患者），司美格魯肽在遵循實(shí)現(xiàn)降糖、減重等核心目標(biāo)的同時(shí)，可通過改善心肌代謝紊亂、抑制炎癥與氧化應(yīng)激和直接的電生理調(diào)節(jié)等機(jī)制，從上游降低新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)；對于已有AF病史的患者，其在控制血糖、血壓等合并癥的基礎(chǔ)上，還能減少AF復(fù)發(fā)的病理過程（如減輕心房纖維化、改善電重構(gòu)），間接輔助AF綜合管理。這些發(fā)現(xiàn)將司美格魯肽的臨床價(jià)值進(jìn)一步拓展至AF防治領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)單藥多效，改善患者用藥依從性，契合從單一疾病管理到多重風(fēng)險(xiǎn)綜合干預(yù)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念。

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