芳香胺合成的“破局者” | 科技前線

日前，中國科學院大學研究團隊，提出了借助N-硝基胺實現直接脫氨官能團化的全新方法，能夠高效將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉化為多種重要化學鍵。

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困擾學界的“老路”

芳香胺作為化學合成的“萬能積木”，能夠搭建出各式各樣的分子結構，是不可或缺的中間體。

但是，工廠和實驗室為高效利用這塊“積木”，多沿用桑德邁爾反應這一經典路徑。

在工業化應用中，桑德邁爾反應面臨安全風險與重金屬污染雙重難題。反應生成的重氮鹽化學性質不穩定，對沖擊、摩擦甚至溫度變化較敏感，操作通常需要在0至5攝氏度的冰水浴中進行。同時，反應使用的銅催化劑會造成環境負擔，后續處理含銅廢水成本極高，甚至超過原料本身。

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“抄近路”的智慧

2021年起，團隊深耕于芳香胺合成研究。N-硝基胺只是團隊系統篩選的上百種試劑之一。

2022年底，團隊與相關企業首次捕捉到中間體，并通過單晶衍射確認它的“身份”。

當時，該中間體在體系里含量只有百分之幾，通常被認為是副產物。但團隊秉持“所有副產物都可能是未被發現的主產物”的科研理念，通過持續研究，最終發現了N-硝基胺獨特的瞬態轉化特性。

對此，團隊提出繞開傳統反應的重氮鹽環節“直接脫氨”策略。

▲芳香胺的直接脫氨官能團化反應

該策略在芳香胺中引入普通的硝酸，在反應體系中瞬間形成N-硝基胺這一中間產物。該中間體恰似“臨時驛站”，不會在體系中停留累積，生成后迅速轉變為目標產物。

這一變革使爆炸風險降低，重金屬銅被徹底拋棄，整個工藝流程變得簡單、安全、綠色。

同時，這一新路徑幾乎兼容所有類型的藥用芳香胺，不受結構和位置的限制，可輕松將胺基轉換為構建藥物所需的各種關鍵連接，可謂是“不挑食”的多面手。

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未來或已來

團隊進一步升級技術，開發出一鍋法脫氨交叉偶聯策略，將各種原料一次性“丟”進反應鍋，直接高效合成目標產物，簡化了復雜藥物的合成步驟。

例如，在合成治療關節炎的藥物“依托考昔”時，步驟可從傳統的5步縮減至3步，產率卻可觀。這一操作模式使得工廠工人拿著配方單就能實現規模化生產。

目前，公斤級生產測試已完成，百公斤乃至噸級測試已在推進中。

來源：中國科學院大學

責任編輯：侯茜