Adv Sci | 中藥配伍減毒賦予科學內涵：大黃拮抗雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用

雄黃是一種含有砷的礦物類傳統(tǒng)中藥，早在中國就有超過 2000 年的使用歷史。 一些經(jīng)典的處方，如用于治療中風的安宮牛黃丸、清熱解毒的牛黃解毒片以及兒科的止保丹，都含有不同劑量的雄黃。但長期以來人們一直堅信“中藥沒有毒性副作用”，這導致一些人違背醫(yī)囑濫用含雄黃的制劑。這種濫用行為曾導致一些慢性砷中毒的病例報告，表現(xiàn)為對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)的系統(tǒng)性損害。大腦是砷中毒的靶器官之一。因此，砷暴露引起的神經(jīng)毒性以及與使用藥用雄黃相關的累積效應引起了公眾對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷的極大關注。 在臨床中，雄黃常與大黃配伍使用。因此，基于降低傳統(tǒng)中藥毒性理論，我們研究了大黃的主要藥效成分——大黃酚對雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用的拮抗作用。

2025年11月21日，中國醫(yī)科大學姜泓教授團隊在Adv Sci（IF 14.1）發(fā)表題為“Realgar-Induced CNS Toxicity: Exploring OTC-Mediated Ornithine Regulation of ZBTB7A Inhibits Astrocyte Glycolysis Based on the Liver–Brain Axis”的文章。闡明雄黃誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性機制。大黃酚通過保護星形膠質細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環(huán)，拮抗雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用。本研究為理解大黃和雄黃的復方及毒性降低作用的機制提供了理論基礎，并為雄黃所致的砷神經(jīng)毒性及肝毒性預防和控制提供了科學依據(jù)和實驗基礎。

摘要

雄黃是一種含砷的中藥，臨床上常用。然而，長期、過量或不加控制地服用含有雄黃的中成藥偶爾會引起不良反應。值得注意的是，雄黃誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性已經(jīng)引起了極大的關注。為了闡明雄黃誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的分子機制，我們建立了條件干預動物模型（Zbtb7aGfABC1D KD/OtcTBG OE/大黃酚干預）并暴露于雄黃中，建立了轉染si-Zbtb7a的C8-D1A星形膠質細胞系并暴露于iAs3+和鳥氨酸中。單細胞轉錄組測序，代謝組學分析，以及神經(jīng)行為，分子生物學和組織病理學實驗進行。這些結果表明，雄黃衍生的砷穿過血腦屏障并在額葉積聚。在星形膠質細胞內，砷觸發(fā)zbtb7a介導的糖酵解基因Aldoa、Ldha和Pgam1的轉錄抑制，從而降低乳酸水平。這一連串的事件最終導致額葉能量不足，促進細胞凋亡和氧化損傷。這些病理變化表現(xiàn)為學習和記憶能力下降，自發(fā)探索能力減弱，以及焦慮樣行為的發(fā)展。此外，雄黃抑制肝鳥氨酸轉甲氨基酰基酶（OTC），破壞肝鳥氨酸循環(huán)。這種破壞導致鳥氨酸積累，進而調節(jié)星形膠質細胞中的轉錄因子ZBTB7A，間接加劇砷的神經(jīng)毒性作用。此外，大黃酚通過保護星形膠質細胞糖溶功能和肝鳥氨酸循環(huán)，拮抗雄黃對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的毒性作用。本研究為防治雄黃致神經(jīng)損傷提供了新的視角和靶點，也為大黃、雄黃在中藥中的應用提供了新的實驗依據(jù)和理論指導。

雄黃中的砷通過直接和間接作用導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。其具體機制在于：在接觸雄黃中的砷后，ZBTB7A 會激活星形膠質細胞中 Aldoa、Ldha 和 Pgam1 的轉錄抑制作用，進而抑制星形膠質細胞的糖酵解，最終導致小鼠的學習和記憶能力下降以及自發(fā)探索行為減少；此外，雄黃會損害肝臟功能，抑制肝臟中的 OTC，引發(fā)鳥氨酸循環(huán)阻滯，并導致鳥氨酸在血液中積聚并進入大腦前葉，這進一步激活 ZBTB7A 并加劇了雄黃中砷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。此外，大黃酚能夠拮抗雄黃的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502591

中醫(yī)藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。