安徽醫(yī)科大學(xué)孫倍成等團(tuán)隊(duì)再發(fā)J Hepatol

化學(xué)治療相關(guān)性脂肪性肝炎（CASH）是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者治療中常見的副作用，可能影響患者預(yù)后。然而，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。

2025年11月20日，安徽醫(yī)科大學(xué)孫倍成，張文杰，徐慶祥和徐州醫(yī)科大學(xué)王詩雨共同通訊在Journal of Hepatology在線發(fā)表題為“MARCO+macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)CASH與CRLM患者的高復(fù)發(fā)率相關(guān)。與非CASH患者相比，CASH的免疫微環(huán)境特征表現(xiàn)為富含具有免疫抑制特性的MARCO?巨噬細(xì)胞，且其浸潤水平與結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。該微環(huán)境進(jìn)一步表現(xiàn)為耗竭型CD8?TOX?T淋巴細(xì)胞以及高度應(yīng)激、活化的DNAJB1?NK細(xì)胞的存在。

通過伊立替康誘導(dǎo)的CASH小鼠模型，作者發(fā)現(xiàn)MARCO?巨噬細(xì)胞特異性出現(xiàn)于脂肪性肝炎階段，而非急性肝損傷期，并 actively 促進(jìn)腫瘤生長與肝轉(zhuǎn)移。關(guān)鍵的是，基因敲除MARCO可顯著抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，并減少CD8?TOX?T淋巴細(xì)胞的浸潤。綜上，本研究揭示了CASH中一個獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，為減輕化學(xué)治療副作用及開發(fā)針對肝轉(zhuǎn)移患者的新型免疫治療策略提供了潛在途徑。

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。該疾病具有高復(fù)發(fā)率和頻繁肝轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，即使手術(shù)成功，仍有超過20%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，常采用化學(xué)治療，但其引發(fā)的骨髓抑制等副作用較為顯著。此外，在接受伊立替康等一線藥物治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者中，常觀察到化療相關(guān)性脂肪性肝炎（CASH）。CASH 與 CRLM 患者不良預(yù)后密切相關(guān)，尤其在肝臟脂肪變性超過30%時，并發(fā)癥發(fā)生率增加兩倍。嚴(yán)重 CASH 可進(jìn)展為肝衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。然而，這類患者預(yù)后不良的發(fā)病機(jī)制尚不明確，為結(jié)直腸癌患者 CASH 的臨床管理帶來困難。

CASH 的主要驅(qū)動因素包括肝臟脂肪蓄積、線粒體損傷及活性氧（ROS）水平升高。化學(xué)治療通過抑制脂肪酸β-氧化誘發(fā)脂肪變性，導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和 ROS 積聚，該過程與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的發(fā)病機(jī)制相似。伊立替康研究表明，該藥物可激活 ERK 信號通路，并通過提高溶酶體 pH 值破壞自噬過程，進(jìn)而引起脂質(zhì)蓄積和脂肪性肝炎。值得注意的是，接受化學(xué)治療的 CASH 與非 CASH CRLM 患者均出現(xiàn)肝損傷，提示僅用肝細(xì)胞死亡無法完全解釋預(yù)后不良的機(jī)制。

模式機(jī)理圖（圖片源自Journal of Hepatology）

基于相似的病理學(xué)改變，CASH 被歸類為脂肪性肝病（SLD）的一種亞型。SLD 涵蓋由多種病因驅(qū)動的疾病譜，包括代謝功能障礙（MASH）、酒精（ASH）以及毒物或藥物（如化療相關(guān)性脂肪性肝炎 CASH）等因素。研究證實(shí)MASH 可顯著改變肝臟免疫微環(huán)境，損害先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。在 MASH 早期階段，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞被快速募集至肝臟。中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生 ROS、細(xì)胞因子、蛋白酶及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）加劇炎癥反應(yīng)和肝損傷。這種炎癥反應(yīng)進(jìn)一步促使血液單核細(xì)胞向肝臟聚集，并分化為 TIMD4 低表達(dá)的單核源性巨噬細(xì)胞。其中多數(shù)巨噬細(xì)胞保持未成熟狀態(tài)并具有促炎特性，通過釋放炎性細(xì)胞因子和趨化因子加重肝損傷。

樹突狀細(xì)胞（DCs），特別是1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1），在 MASH 進(jìn)程中亦顯著增加。這些細(xì)胞可通過激活 CD8+T 細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞促進(jìn)肝臟炎癥。隨著 MASH 進(jìn)展，B 細(xì)胞與 T 細(xì)胞群體顯著擴(kuò)增。CD19+B 細(xì)胞通過 B 細(xì)胞受體介導(dǎo)的應(yīng)答及 MyD88 依賴性先天免疫通路參與炎癥反應(yīng)和肝損傷進(jìn)程。CD4+輔助性 T 細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFNγ）和白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子，促進(jìn)脂肪變性、肝損傷及纖維化發(fā)展。此外，脂質(zhì)調(diào)控的 CXCR6+ CD8+T 細(xì)胞以不依賴穿孔素但依賴 FasL（CD95L）的方式誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡，進(jìn)一步加劇肝損傷。在酒精性脂肪性肝炎（ASH）中，可見 TLR4 激活的庫弗細(xì)胞、早期中性粒細(xì)胞浸潤、活化的 NK/NKT 細(xì)胞、密集的 T 細(xì)胞浸潤以及影響免疫細(xì)胞交互的 m6A 調(diào)控異常。在毒物性脂肪性肝炎（TASH）中，特定毒物可引發(fā)特征性免疫應(yīng)答：農(nóng)藥暴露導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集，多氯聯(lián)苯（PCB）暴露引起 AhR 介導(dǎo)的庫弗細(xì)胞極化。

在CASH 中同樣觀察到類似的免疫異?，F(xiàn)象，包括中性粒細(xì)胞浸潤、ROS 水平升高以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子表達(dá)上調(diào)，這凸顯了深入解析 CASH 免疫特征的必要性。

為此，作者獲取了接受伊立替康方案化學(xué)治療后發(fā)生CASH 的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者癌旁肝組織，分選 CD45+免疫細(xì)胞進(jìn)行整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與免疫圖譜分析。通過對比未發(fā)生 CASH 的肝轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)，系統(tǒng)研究了 CASH 患者的免疫微環(huán)境特征。本研究揭示 CASH 誘導(dǎo)形成以免疫抑制性 MARCO+巨噬細(xì)胞聚集、高應(yīng)激高活化 DNAJB1+NK 細(xì)胞擴(kuò)增及 CD8+TOX+耗竭 T 細(xì)胞增加為特征的復(fù)雜免疫微環(huán)境。這些免疫學(xué)改變與 CRLM 患者的高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。該研究為解析 CASH 的潛在驅(qū)動機(jī)制提供了新見解，并鑒定出這些特征性免疫細(xì)胞群體可作為潛在治療靶點(diǎn)。

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02624-8