藥物多晶型專利申請的新穎性

多晶型現象在制藥、材料科學等領域具有重要價值，藥物多晶型專利對于藥物、材料等進行全方面的保護具有重要意義。本文結合案例針對目前藥物多晶專利申請的新穎性的審查現狀和答復提供一些思考和建議。
根據多晶型的定義，多晶型是指同一化合物因分子晶格排列差異形成的不同固體形態，其物理化學性質（如溶解度、穩定性、生物利用度）可能顯著影響藥物療效。根據《專利審查指南》的規定，晶型專利的新穎性需通過物理化學參數（包括XRD衍射角、熔點、晶胞結構參數）與現有技術對比來判定，若參數差異無法明確區分則適用“推定新穎性”原則。
以往，針對藥物多晶型的專利的新穎性，審查員傾向于直接從該藥物公開的多晶型現有技術中檢索，即直接對比申請文件與對比文件中限定的多晶型的XRD衍射角特征，例如以下案例1。案例1請求保護一種馬來酸左旋氨氯地平晶型的制備方法，所述馬來酸左旋氨氯地平晶型的X-射線衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。審查員檢索了D1，D1公開了一種馬來酸左旋氨氯地平晶型，并具體公開了其X-射線衍射峰的位置，審查員通過對比兩者的X-射線衍射峰的位置，由于存在X-射線衍射峰的位置區別，審查員認定本申請晶型具備新穎性，直接評價了案例1中權利要求1的創造性。
而今年關于多晶型專利的新穎性，審查員傾向于使用“推定新穎性”原則，選分析以下兩個案例：
例如，案例2中獨立權利要求1請求保護一種鹽酸艾司洛爾B晶型，所述鹽酸艾司洛爾B晶型的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0 .2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°和30.40±0.2°處有衍射峰；在2θ為11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°和24.34±0.2°處為特征峰；所述鹽酸艾司洛爾B晶型的熔點為79.1℃。案例2中的獨立權利要求1限定了多晶型產品的XRD衍射角特征和熔點特征。關于案例2的新穎性評價，審查員檢索了6篇對比文件，認為：D1-D3公開了通過析晶方法得到鹽酸艾司洛爾，D1-D3雖然沒有公開這些晶體的X-射線粉末衍射圖或熔點。但在案例2的權利要求1中僅采用射角特征峰和熔點對多晶型產品進行限定的基礎上，本領域技術人員無法將D1-D3公開的晶型與權利要求1區分開來，因此，推定權利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D1-D3中的任意一篇公開。D4-D6中公開了重結晶方法得到艾司洛爾鹽酸鹽，雖然D4-D6公開的熔點與權利要求1有所不同，但是它們的范圍與案例2權利要求1中限定的熔點特征接近，且熔點的具體數值受到不同測定方法的影響，例如毛細管法、顯微鏡熔點法、DSC法等等，不同方法測定的熔點可能會有所區別，即使采用相同的方法測定，熔點也會受到測定條件的影響，例如采用相同的DSC法測定熔點時升溫速率、氣體性質等均會影響測定結果，D4-D6的熔點差異不足以使得本領域技術人員將其與權利要求1所要保護的晶體區分開，且本領域技術人員根據D4-D6的記載也無法確定它們的X-射線粉末衍射圖存在差異，因此推定權利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D4-D6中的任意一篇公開。因此，權利要求1不具備新穎性。
案例3中獨立權利要求1請求保護一種頭孢唑肟鈉晶型化合物，所述頭孢唑肟鈉晶型化合物的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°處有特征峰。案例3中的獨立權利要求1限定了多晶型產品的XRD衍射角特征。關于案例3的新穎性評價，審查員檢索了23篇對文件評價案例3的新穎性，認為：D1-D23公開了頭孢唑肟鈉固體形式，雖然均沒有用X-射線粉末衍射圖的衍射角進行限定，但本領域技術人員難以將其與權利要求1中的頭孢唑肟鈉晶型化合物區分開，因此，推定相同，權利要求1不具備專利法第22條第2款規定的新穎性。審查員檢索的23篇對比文件中包括了頭孢唑肟鈉的有機合成和重結晶精制、頭孢唑肟鈉粗品和原料藥的制備等。
相較于審查員從多晶型的角度檢索現有技術，評價多晶型專利申請的新穎性和創造性而言，使用“推定新穎性”原則評價多晶型專利的新穎性，答復難度明顯提高。尤其是針對一些已經有一定研究基礎的藥物而言，審查員在評價其多晶型產品的新穎性時，將藥物的有機合成過程、重結晶純化、藥物中間體制備等也納入多晶型新穎性的評價中。造成多晶型專利申請的對比文件的范圍增大，證明其具備新穎性的難度增加。
同時，在多晶型專利的新申請撰寫階段也很難進行窮舉式檢索，而即使在新申請撰寫階段進行了詳盡的檢索，如果對所有的檢索結果進行試驗驗證和對比，對于專利申請人而言，也需要額外增加大量的實驗工作，不僅增加申請人的負擔，也會延緩專利申請的時效性。
關于“新穎性推定原則”，《專利審查指南》的原文如下：
（1）包含性能、參數特征的產品權利要求：
對于這類權利要求，應當考慮權利要求中的性能、參數特征是否隱含了要求保護的產品具有某種特定結構和/或組成。如果該性能、參數隱含了要求保護的產品具有區別于對比文件產品的結構和/或組成，則該權利要求具備新穎性；相反，如果所屬技術領域的技術人員根據該性能、參數無法將要求保護的產品與對比文件產品區分開，則可推定要求保護的產品與對比文件產品相同，因此申請的權利要求不具備新穎性，除非申請人能夠根據申請文件或者現有技術證明權利要求中包含性能、參數特征的產品與對比文件產品在結構和/或組成上不同。
例如，專利申請的權利要求為用X衍射數據等多種參數表征的一種結晶形態的化合物A，對比文件公開的也是結晶形態的化合物A，如果根據對比文件公開的內容，難以將兩者的結晶形態區分開，則可推定要求保護的產品與對比文件產品相同，該申請的權利要求相對于對比文件而言不具備新穎性，除非申請人能夠根據申請文件或者現有技術證明，申請的權利要求所限定的產品與對比文件公開的產品在結晶形態上的確不同。
結合《專利審查指南》的上述規定，重新分析上述案例2和案例3，案例2中審查員給出的D1-D6確實公開了結晶態產物，可以用于評價案例2的新穎性。而案例3中的D1-D23，有些對比文件屬于有機合成的范疇，其僅僅公開了固體形態，并沒有指明為晶體形態產品，因此案例3中審查員的新穎性評價不夠嚴謹。
綜上，筆者認為，針對目前關于藥物多晶型專利申請的“推定新穎性”原則，在案件的新申請撰寫階段，為了盡可能從多藥物多晶型產品的角度進行保護，可以結合檢索的具體結果和申請人的配合程度，在新申請文件中針對檢索得到的相關的現有技術進行試驗驗證。
而對于實質審查答復階段審查員檢索到的新的對比文件，可以采用以下方法進行應對：
依據審查員的檢索結果，以及上述《專利審查指南》中的規定，先對審查員檢索的對比文件進行分析，篩選出確實公開了晶體形態化合物A的對比文件。然后先針對本申請與對比文件進行邏輯推理，分析申請文件和對比文件中晶體形態化合物A的結構與組成的分別，但是針對多晶型產品而言，由于組成相同，其結構的區別由X衍射數據、熔點以及晶格參數確定，因此很難通過邏輯推理得到，除非申請文件和對比文件中記載的晶體形態化合物A的熔點的測試方法相同，且數據存在較大差異時，可以直接證明兩者晶型不同。
其他情況下，在實驗條件容許的情況下，應在意見陳述書中補充篩選的相應的現有技術中的晶體形態化合物A的X衍射數據，證明其與申請案件不同。
如果實驗條件不容許，在不能提供實驗數據的條件下，則不能僅從多晶型產品的角度克服新穎性的問題，可以考慮從多晶型的制備方法角度出發，在獨權1中增加藥物多晶型產品的制備方法特征，采用多晶型的具體制備方法中的特定與對比文件形成區別，從而克服新穎性的問題。
來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）
作者：冉媛媛 北京高沃律師事務所