百尺甘頭｜主委在線——李嘉教授深度解析肝硬化診療前沿進展

【百尺甘頭】作為正大天晴中央醫學中心打造的肝病領域學術品牌，旗下“主委在線”欄目全新升級。該欄目聚焦肝病診療前沿熱點，特邀權威專家進行深度對話，分享最新研究進展與臨床實踐經驗，致力于構建一個融合學術高度與實踐價值的專業交流平臺。本期主委在線——李嘉教授深度解析肝硬化診療前沿進展。

Q1：近年來隨著分子生物學技術的發展，肝硬化病理機制研究有哪些突破性進展？這些新認知對臨床干預靶點的開發有何指導意義？

李嘉教授：

近年肝硬化機制研究主要集中在三方面突破：

1. 肝細胞焦亡的調控作用被證實，NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）炎癥小體激活后釋放的IL-1β、IL-18可加速肝細胞壞死及肝星狀細胞（Hepatic Stellate Cells，HSC）活化，目前針對NLRP3炎癥小體的抑制劑已在動物模型中顯示出減少肝纖維化的效果[1]，為臨床抗炎抗纖維化治療提供了新方向；

2. 腸道菌群-腸-肝軸的機制更明確，肝硬化患者腸道菌群失衡導致的內毒素血癥，可通過Toll樣受體4（Toll-Like Receptor 4，TLR4）/核轉錄因子κB（NF-κB）通路加重肝臟炎癥[2]，而益生菌、抗生素（如利福昔明）可通過調節菌群結構降低內毒素血癥，已被指南推薦用于肝硬化并發癥預防[3]；

3. HSC活化的信號通路發現新靶點，如轉錄共激活因子相關蛋白（Yes-Associated Protein，YAP）/具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（Transcriptional Coactivator With PDZ-Binding Motif，TAZ）通路在HSC增殖中的核心作用，靶向YAP的小分子抑制劑（可抑HSC向肌成纖維細胞轉化）[4]；

這些進展的核心價值在于將“抗炎、調節微生態、靶向HSC活化”多維度結合，推動臨床從“對癥治療”向“機制性干預”轉變。

Q2：肝硬化精準診斷領域，傳統影像學與新興無創技術相比，各自的臨床適用場景及診斷效能有何差異？臨床實踐中如何構建 “分層診斷體系” 以滿足不同階段肝硬化患者的評估需求？

李嘉教授：

不同診斷技術的適用場景需結合患者肝硬化分期及臨床需求分層：

1.傳統影像學的優勢在于評估肝臟形態學改變（如肝葉萎縮、門靜脈增寬）及并發癥（如腹水），但對早期肝纖維化（F1-F2期）診斷效能較低，更適合中晚期（F3-F4期）患者的整體病情評估；

2.瞬時彈性成像（Transient Elastography，TE），是目前指南推薦的一線無創技術，如肝纖維化檢查儀（FibroScan）[5]。對F2期及以上肝纖維化診斷效能大幅度提升，且可通過受控衰減參數（Controlled Attenuation Parameter，CAP）同步評估脂肪變，但其在臨床應用中存在一定的局限，可能受到腹水、肥胖、嚴重肝臟炎癥、高膽紅素、肋間隙狹窄影響，需結合患者具體情況進行調整；

3. 血清學標志物，如谷氨酰轉肽酶-血小板比值指數（γ-Glutamyl Transpeptidase To Platelet Ratio Index，DGPRI）、基質金屬蛋白酶抑制劑（Matrix Metalloproteinase，MMP）可彌補TE的技術局限，幫助提高檢驗效能，且無需設備依賴，適合基層醫院初篩；

4. 循環肝特異性細胞外囊泡是近年來新興的診斷標志物，可通過檢測囊泡內的纖維化相關蛋白區分F3期與F4期，提高診斷效能，目前處于臨床驗證階段，希望可以用于臨床，以更精準的診斷纖維化分期。

總之，對于臨床來說，需要構建“分層診斷體系”，遵循“初篩-確診-精細化評估”邏輯：

① 基層醫院采用血清標志物進行初篩；

② 二級醫院對初篩陽性患者采用TE聯合CAP檢測明確脂肪變形及纖維化分期；

③ 三級醫院對TE結果存疑或需精準分期患者，采用核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）或肝特異性細胞外囊泡檢測，必要時結合肝穿刺活檢（金標準）。總之，纖維化評估要實現“無創優先、有創補充”的高效評估模式。

Q3：肝硬化患者是肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的高危人群，目前臨床用于肝硬化相關HCC早期診斷的傳統標志物與新興技術在診斷效能、適用場景上有何差異？針對不同病因肝硬化相關HCC，是否需制定差異化的早期篩查策略？

李嘉教授：

肝臟疾病進展遵循“炎癥啟動-纖維化進展-肝硬化形成”三部曲，早期抗炎抗纖維化是阻斷三部曲進展、降低HCC發生風險的核心環節，需在篩查策略中同步融入病因控制與靶向干預邏輯：

1.對于肝癌：

①最主要的是傳統標志物的篩查——甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP），其應用具有一定的局限性，對早期小肝癌的診斷靈敏度僅50%-60%，且約30%HCC患者AFP持續正常[6]；

②異常凝血酶原（Protein Induced by Vitamin K Absence Or Antagonist-II，PIVKA-II）可以提高AFP陰性患者HCC的診斷率，尤其適合乙肝肝硬化患者。不同的病因的標志物診斷效能也不同，如代謝相關脂肪性肝癌（Metabolic Associated Fatty Liver Disease-related HCC，MAFLD-HCC）中，PIVKA-II靈敏度降低，患者需要多個血清標志物的聯合檢測。二者（AFP/PIVKA-II）適合作為基層醫院初篩指標，成本低且易普及，但需結合影像學確認。

2. 目前還有很多新興技術在不斷的研究和開發：

① 如液體活檢-循環腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）檢測可提高早期HCC診斷靈敏度，可提前3-6個月發現影像學隱匿病灶，尤其適合代償期肝硬化且有HCC家族史的高危患者；

② AI輔助技術可提高HCC早期檢出準確率，能自動識別微小病灶，解決臨床“影像疑似但定性困難”的問題，AI診斷技術在早期HCC診斷方面會發揮巨大的作用，可作為二級及以上醫院作為影像學篩查的核心工具；

3. 不同病因篩查策略有所不同，其發病機制和生物學特性呈現差異性：

① 乙肝肝硬化相關HCC（HBV-HCC）：核心驅動因素是由HBV持續感染引發的慢性炎癥最終進展為HCC，需以“AFP+PIVKA-II聯合ctDNA”為核心篩查，高危人群篩查建議每3-6個月1次；有些患者需要使用MRI發現早期HCC；

② MAFLD-HCC主要的驅動因素是脂毒性炎癥與代謝紊亂，早期病灶多呈“乏血供”特征，臨床診斷具有一定的挑戰。AFP/PIVKA-II在MAFLD-HCC中靈敏度偏低，需要更多的手段提高診斷率，如AI輔助診斷、釓塞酸二鈉（Gadolinium Ethoxybenzyl Diethylenetriamine Pentaacetic Acid，Gd-EOB-DTPA）早期診斷HCC；

③ 酒精性肝硬化相關HCC（ALD-HCC）：是由酒精誘導的氧化應激與炎癥，需結合飲酒史，采用AFP/PIVKA-II進行血清標志物的篩查，采用腹部超聲進行定期的篩查，必要時使用MRI及CT協助臨床提高早期診斷率。針對這些患者也需要進行分層管理，了解風險因素、飲酒量、肝病嚴重程度，制定個性化篩查時間及工具。

Q4：臨床實踐中肝硬化全程管理面臨哪些挑戰？結合精準醫學與人工智能技術，如何構建更高效的肝硬化管理體系？

李嘉教授：

1. 當前肝硬化全程管理面臨挑戰：

① 早期篩查覆蓋率低，很多肝硬化患者在確診時已處于失代償期（合并腹水、黃疸等），早期肝硬化診斷率較低；

② 多病因肝硬化患者越來越多，此類患者的纖維化進展速度快于單病因患者，病因治療復雜，需要對該類患者進行充足的宣教，與臨床醫生共同管理；

③ 長期隨訪依從性差，臨床醫生需要做到科普和宣教，增強患者對于疾病的認知，提升隨訪依從性。

2. 對于臨床醫生，需要結合精準醫學與人工智能技術構建高效管理體系：

① 建立“高危人群精準篩查模型”，通過整合患者的流行病學數據、實驗室指標及基因組數據，利用AI算法開發不同病因風險預測模型，將其植入到手機APP中，臨床醫生使用更方便，而且可以讓基層醫生快速識別高危人群，提高早期篩查率；

② 開發“多病因個體化治療決策系統”，目前研究仍以單病因篩查為主，未來需要收集多病因肝硬化患者的資料、構建決策系統，增加早期篩查，包括病因、隨訪、監測，構建科學的隨訪體系。

總之，肝硬化的管理是復雜的，需要做到科學、全程化管理，最終實現“篩查-診斷-治療-隨訪”全流程的智能化、精準化管理。

?專家介紹?

李嘉

天津市第二人民醫院

天津市第二人民醫院肝病一科、消化科科主任

天津市第一中心醫院 肝臟胃腸病科 科主任

天津醫科大學及南開大學 博士生導師

首屆“天津名醫”，天津市131人才人選，美國 Mayo Clinic訪問學者

天津市醫學會肝病學分會 主任委員

天津市醫學會消化病學分會 委員

天津市醫療健康學會第一屆內科學專業委員會 常務委員

天津市醫師協會感染科醫師分會 常務理事

天津市醫師協會消化科醫師分會 常務理事

天津市整合醫學學會血液病綜合診療專業委員會 常委

天津市睡眠研究會消化病專業第一屆委員會 副主任委員

中國醫藥教育協會肝病專業委員會 常委

中國醫院協會傳染病醫院管理分會自身免疫肝病管理學組 委員

中國研究型醫院學會肝病專業委員會第二屆門脈高壓學組 委員

中國醫師協會肝癌內科專委會 委員

世界華人醫師協會肝臟病專業委員會 委員

疑難及重癥肝病攻關協作組 委員

海峽兩岸醫藥衛生交流協會肝病學專委會第二屆委員會 委員

參考文獻：

[1]Taru V, Szabo G, Mehal W, Reiberger T. Inflammasomes in chronic liver disease: Hepatic injury, fibrosis progression and systemic inflammation. J Hepatol. 2024, 81(5):895-910.

[2]張黃燕, 江杰, 胡宗強. 脂肪變性供肝缺血-再灌注損傷的發生機制及修復策略[J]. 器官移植, 2025, 16(4): 620-625.

[3]中華醫學會肝病學分會. 肝硬化臨床診治管理指南（2025版）[J]. 中華肝臟病雜志, 2025, 33(10): 958-976.

[4]Kyoung Moo Choi, Andrew J Haak, Ana M Diaz Espinosa, et al. J Cell Physiol. 2021, 236(11): 7759-7774.

[5]Mi Na Kim, Ji Won Han, Jihyun An, et al. Clin Mol Hepatol. 2024, 30(Suppl): S5-S105.

[6]Amit G Singal, Josep M Llovet, Mark Yarchoan, et al. Hepatology. 2023 , 78(6): 1922-1965.

指導專家：李嘉教授 編輯：yj

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