Nat Commun：她更敏感？科學家揭秘裸蓋菇素在女性大腦中的獨特作用

越來越多的證據表明，經典致幻劑可能通過緩解阿片類物質使用障礙（OUD）的關鍵特征（如獎賞處理異常和依賴性）而具有治療潛力。然而，這些作用背后的機制尚不清楚。

基于此，2025年11月20日，美國弗吉尼亞聯邦大學生理學與生物物理學系Javier González-Maeso研究團隊在《Nature communications》雜志發表了“Sex-specific role of the 5-HT2A receptor in psilocybin-induced extinction of opioid reward”揭示了5-HT2A受體在裸蓋菇素誘導的阿片類獎賞消退中的性別特異性作用。

作者的研究發現，單次給予致幻劑裸蓋菇素（PSI）可顯著減輕雄性小鼠（而非雌性小鼠）中阿片類藥物羥考酮（OXY）誘導的條件性行為和戒斷反應，且該效應由5-HT2A受體（5-HT2AR）介導。進一步證實，這種對OXY偏好的性別特異性減弱源于投射至伏隔核（NAc）的前額葉皮層錐體神經元中5-HT2AR的激活。此外，PSI在反復OXY暴露后調控表觀基因組并以不依賴5-HT2AR的方式誘導伏隔核樹突結構的可塑性，且這種可塑性具有性別特異性。值得注意的是，與雄性相比，雌性在前額葉皮層和伏隔核中對PSI、反復OXY或兩者聯合處理所引起的基因增強子區域變化更少；其中，前額葉皮層在表觀基因組水平上表現出比NAc更顯著的性別差異。綜上所述，這些結果為致幻劑在阿片類物質使用障礙中誘導神經可塑性的神經與表觀遺傳機制提供了新見解，同時也強調了PSI在調控獎賞通路及其治療潛力方面存在顯著的性別差異。

圖一 裸蓋菇素對非條件性行為的急性后期效應

為了探討5-HT2A受體在PSI對阿片類物質使用障礙模型的急性后期效應中的潛在作用，作者首先檢測了其對甩頭反應（HTR）的影響，HTR是小鼠中用于評估人類致幻潛力的行為指標。所有劑量的PSI（0.5、1.0和2.0 mg/kg）均誘導了HTR效應，該效應在注射后前30分鐘達到峰值，隨后在兩性中隨時間逐漸減弱。

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與以往關于苯乙胺類致幻劑DOI的研究結果類似，對30分鐘內總HTR次數的分析顯示，雌性小鼠的HTR反應強于雄性。

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研究發現，單次給予PSI在急性期會顯著增強雄性和雌性小鼠的HTR且雌性反應更強。這種效應可被5-HT2A受體拮抗劑完全阻斷，因此后續實驗采用該劑量。

為排除性別差異源于藥物代謝不同，研究人員檢測了PSI活性代謝物裸蓋菇堿在血漿和腦內的濃度。結果顯示，兩性在吸收速度、腦內峰值（約30分鐘）及清除速率上均無顯著差別。

在PSI給藥24小時后（此時藥物已基本代謝完畢），進一步評估其急性后期行為影響：運動活性無持續影響，兩性無差異。明暗箱測試表明PSI不影響小鼠在明區停留時間，但雌性總探索時間明顯少于雄性。在新物體識別任務中發現，PSI未損害認知能力，但雌性對新物體的探索時間顯著低于雄性，且表現出與藥物相關的探索減少。

綜上，PSI在急性期引發兩性共有的HTR反應（雌性更強），但在藥物代謝后的恢復期，雌性小鼠在多個探索行為中表現更保守，提示其對致幻劑的急性后期反應具有性別特異性。

圖二 裸蓋菇素對自然獎賞行為的急性后期效應

為評估致幻劑給藥對自然獎賞行為的潛在影響，作者在PSI或溶媒給藥24小時后檢測了小鼠對糖精的偏好。結果顯示，無論雄性還是雌性小鼠，PSI處理組與溶媒對照組在糖精偏好或總液體攝入量方面均無差異。

作為額外對照，進一步考察了反復給予OXY是否會影響隨后PSI的神經活性效應，從而干擾下游依賴5-HT2A受體的信號事件。為此，小鼠在完成最后一次OXY或溶媒給藥24小時后接受單次PSI或溶媒處理。數據顯示，連續三天間歇性OXY預處理并未影響PSI誘導的HTR，該結果在雄性和雌性小鼠中均成立。然而，與先前結果一致，雌性小鼠的PSI誘導HTR反應仍顯著強于雄性。

圖三 裸蓋菇素在急性后期以性別依賴的方式調節MOR與G蛋白的偶聯

為深入理解驅動這些性別特異性差異的信號機制，作者檢測了μ阿片受體（MOR）激動劑DAMGO（10 μM）對[3?S]GTPγS結合的影響，以此作為G蛋白偶聯受體（GPCR）與G蛋白偶聯功能的指標。

實驗使用在24小時前接受PSI或溶媒處理的雄性和雌性小鼠的mPFC與NAc膜樣本。結果顯示，在溶媒對照組中，DAMGO誘導的[3?S]GTPγS結合反應在雌性小鼠中強于雄性，尤其在mPFC。而單次PSI預處理24小時后，僅雌性小鼠的mPFC對DAMGO的反應顯著減弱；NAc則在兩性中均未受影響。與此一致，PSI僅降低雌性小鼠mPFC中MOR的mRNA水平，不影響雄性。盡管放射配體結合實驗顯示MOR蛋白總量在兩性中均未改變，但雙因素分析表明，雌性mPFC的基礎MOR受體密度顯著高于雄性。這些結果提示，PSI在急性后期選擇性削弱雌性mPFC的阿片系統功能，反映出性別特異性的神經藥理效應。

圖四 裸蓋菇素誘導的伏隔核結構可塑性改變具有性別差異，且不依賴于5-HT2A受體

既往研究表明，具有高成癮潛力的精神活性藥物（如可卡因）可增加NAc的樹突棘密度。在此，作者考察PSI是否能在雄性和雌性小鼠中快速誘導NAc結構可塑性變化以及該效應是否依賴于5-HT2A受體。

研究人員在小鼠NAc注射表達綠色熒光蛋白的單純皰疹病毒（HSV-GFP），確認其高效表達后，于3天恢復期后給予單次PSI或溶媒并在24小時后分析樹突棘變化。結果發現，PSI對樹突棘密度的影響存在明顯性別差異：雄性小鼠NAc樹突棘密度顯著降低，而雌性則升高。這種效應不依賴5-HT2A受體，因為在該受體敲除的小鼠中仍觀察到相同趨勢。

進一步分析樹突棘形態發現：PSI使雄性小鼠的成熟蘑菇型和未成熟細長型樹突棘均減少；而在雌性中則增加了蘑菇型和短粗型樹突棘。即使在5-HT2A受體缺失情況下，對短粗型樹突棘的性別特異性影響依然存在。

此外，研究首次在條件性位置偏愛（CPP）實驗中測試PSI的獎賞效應。采用4天洗脫間隔以避免快速耐受，結果顯示：雄性小鼠對PSI無位置偏好，而雌性卻表現出顯著偏好。結合突觸結構與表觀遺傳變化，這些發現提示：PSI可能通過性別特異性機制影響獎賞回路，在雌性中產生潛在的獎賞樣效應。

總結

作者的研究為闡明PSI在急性后期調控OUD相關行為的分子靶點和神經環路提供了關鍵見解。這些發現有望指導未來開展更直接、更具機制性的臨床研究，以明確致幻劑誘導的神經可塑性在性別特異性治療效果中的因果作用。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64887-w

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