Nature Aging！揭秘逆轉免疫衰老新靶點

胸腺是生成 T 細胞的核心免疫器官，青春期后會隨年齡增長發生退化，表現為組織紊亂、淋巴細胞減少、脂肪細胞積累等。這種退化會增加老年人患癌癥和感染風險，但驅動胸腺退化的機制及其對外周 T 細胞的具體影響尚未明確。前缺乏評估胸腺功能的明確標志物，尤其是CD8近期胸腺遷出細胞（RTEs）的表面標志物尚未確定，阻礙了對胸腺輸出與外周T 細胞老化關聯的精準分析。

Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):36-55

2025年10月，國際著名期刊Nature Aging上發文Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging，通過單細胞測序技術分析387,762個人類胸腺和外周血細胞，圍繞胸腺衰老相關機制及外周 T 細胞衰老的關鍵科學問題展開，核心直指填補當前對人類胸腺退化與 T 細胞老化關聯研究的空白。

一、胸腺隨年齡退化的核心細胞與分子變化

1.胸腺祖細胞譜系潛能轉變

衰老導致早期胸腺祖細胞（ETP）的T細胞譜系潛能顯著降低，而先天淋巴細胞（ILC）譜系潛能升高。例如，老年胸腺中ETP和TP1細胞下調T細胞相關基因（如CD3D、TCF7），同時上調免疫球蛋白相關衰老標志物（如IGHA1），且體外實驗證實老年ETP生成CD3+TCRβ+細胞的能力下降，卻能產生更多CD94+NK細胞和CD161+ILC細胞。

2.胸腺成熟T細胞與微環境退化

老年胸腺中成熟T細胞呈現“低SOX4表達+促炎特征”。SOX4低表達（SOX4lo）的成熟T細胞比例升高，這類細胞高表達激活相關基因（如FOS、JUN），且CD4成熟T細胞富集IL-17、IFN-γ等細胞因子通路，CD8成熟T細胞則增強細胞毒性和NF-κB激活通路。

胸腺上皮細胞（TEC）減少且功能受損。老年胸腺中皮質和髓質TEC比例下降，脂肪細胞和間質細胞比例升高；同時TEC表達的組織限制性抗原（TRAs，維持自身耐受關鍵）減少，尤其是肌肉相關TRAs（如TTN、RYR1），可能與老年重癥肌無力（MG）風險增加相關。

(Fig.4 胸腺微環境衰退)

二、外周T細胞老化的轉錄組特征與免疫年齡預測

1.外周T細胞老化的分子標志

這項研究識別出了外周T細胞老化的轉錄特征，如CD4細胞毒性T細胞（CTL）上調RUNX3及細胞毒性基因（GZMB、PRF1），CD8效應記憶T細胞（TEM）中GZMK表達隨年齡升高（尤其在百歲老人中顯著）。此外，老年外周T細胞的穩態增殖失衡，導致TCR庫多樣性降低，記憶/效應T細胞克隆分布偏移。

2.基于naiveT細胞的免疫年齡預測模型（n-TIME）

學者以naiveT細胞的轉錄組特征為基礎構建模型，可精準預測免疫年齡：百歲老人的免疫年齡顯著低于實際年齡，而病毒感染（如HIV、HBV）或自身免疫病（如SLE、MG）患者的免疫年齡顯著高于實際年齡，提示該模型可用于評估免疫功能狀態。

(Fig.5：外周T細胞衰老特征與n-TIME免疫年齡預測模型)

三、關鍵標志物與臨床意義發現

1.近期胸腺遷出細胞（RTE）標志物CD38。研究首次明確CD38是人類RTE（尤其是CD8RTE）的表面標志物。通過CITE-seq驗證，CD38+的naiveT細胞中信號關節T細胞受體重排excision環（sjTREC）水平更高，且老年外周血中CD38+RTE比例下降，反映胸腺輸出功能衰退。

(Fig.6：近期胸腺遷出細胞（RTE）標志物CD38的鑒定)

2.TCR庫與病毒特異性 T 細胞變化。衰老導致外周記憶/效應 T 細胞TCR庫多樣性降低，且巨細胞病毒（CMV）特異性 T 細胞顯著擴增。老年和百歲老人外周血中CMV特異性CD8TEM-K、CD8TEM-B細胞比例升高，胸腺中也出現CMV特異性記憶樣 T 細胞積累，推測這些細胞可能從外周回流至老年胸腺，參與胸腺微環境重塑。

(Fig.7的TCR庫多樣性)

總之，這項該研究不僅填補了人類胸腺退化與外周 T 細胞老化關聯的認知空白，還為免疫衰老干預提供了靶點，如通過調控ETP譜系潛能、修復TEC功能或靶向CD38+RTE，可能恢復老年人群受損的 T 細胞免疫功能，為癌癥、感染等老年相關疾病防治提供理論基礎！