胰島素終于不用打針了？浙江大學(xué)新成果：讓大分子藥物無(wú)創(chuàng)穿透皮膚被吸收

糖尿病是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的代謝疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者數(shù)量達(dá)到8.3億。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的報(bào)告指出，2024年每9秒就有1人因糖尿病死亡。

數(shù)十年來(lái)，一系列創(chuàng)新療法的誕生已經(jīng)在很大程度上改寫了糖尿病的治療格局，例如本世紀(jì)，多款SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1類藥物等幫助2型糖尿病患者穩(wěn)定了癥狀。不過(guò)，大量1型糖尿病以及晚期2型糖尿病患者仍依賴于皮下胰島素注射。每日至少一針的疼痛與不便、可能導(dǎo)致的低血糖等不良反應(yīng)，無(wú)不降低著患者的生活質(zhì)量。

圖片來(lái)源：123RF

雖然已有通過(guò)皮膚給藥的貼片與凝膠技術(shù)誕生，但它們主要適用于小分子藥物。但對(duì)于胰島素這類分子量大、親水性的蛋白質(zhì)分子，皮膚最外層的角質(zhì)層如同一道密不透風(fēng)的城墻，讓藥物難以逾越。

為了突破這道屏障，科學(xué)家們嘗試了各種方法，如微針、超聲波、化學(xué)試劑等，但它們往往具有侵入性，會(huì)破壞皮膚完整性。開(kāi)發(fā)一種安全、高效、無(wú)創(chuàng)的大分子透皮輸送技術(shù)，一直是藥學(xué)領(lǐng)域的難題。

如今，浙江大學(xué)領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)取得了重大突破。在剛剛發(fā)表于《自然》雜志的論文中，研究團(tuán)隊(duì)介紹了一種名為聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（簡(jiǎn)稱OP）的聚合物。這種高分子能根據(jù)周圍環(huán)境的pH值改變自身性質(zhì)，從而巧妙地穿越皮膚，實(shí)現(xiàn)了胰島素?zé)o創(chuàng)透皮給藥。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，OP給藥表現(xiàn)出與皮下注射相當(dāng)?shù)慕堤切Ч?/p>

OP分子的發(fā)現(xiàn)，源于研究團(tuán)隊(duì)2021年的一項(xiàng)研究。他們注意到OP在腫瘤組織中具有良好的滲透性，能用于抗腫瘤納米藥物的高效遞送。此時(shí)，一個(gè)更大膽的想法出現(xiàn)了：OP是否同樣可以穿越皮膚屏障，用于更廣泛的藥物遞送？

后續(xù)研究證實(shí)了研究團(tuán)隊(duì)的猜測(cè)。我們的皮膚依次包括表面的皮脂膜、角質(zhì)層、表皮層與真皮層。有趣的是，隨著深度的增加，皮膚的pH值逐漸增加——從表面的酸性環(huán)境向內(nèi)部中性環(huán)境演變。而OP恰好可以利用這一特性，在不同酸堿性條件下改變自身電荷狀態(tài)，從而逐層穿透皮膚。

例如，表面的皮脂膜和角質(zhì)層表層呈弱酸性，此時(shí)OP被質(zhì)子化，帶上正電荷。它們與細(xì)胞間帶負(fù)電荷的脂肪酸結(jié)合，沿著角質(zhì)層細(xì)胞間的脂質(zhì)層穿過(guò)表面屏障。

▲OP分子的皮膚滲透性（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)入表皮層后，環(huán)境變得更接近中性，此時(shí)OP分子會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行缘碾x子，它們不再與脂質(zhì)結(jié)合，而是在細(xì)胞膜表面“跳躍”，快速滲透表皮和真皮層。最終，抵達(dá)真皮層的OP分子駛上了進(jìn)入全身循環(huán)的“高速公路”——淋巴管和血管，將攜帶的胰島素運(yùn)送至全身。

為了驗(yàn)證OP分子的藥物遞送能力，研究團(tuán)隊(duì)將OP與胰島素偶聯(lián)形成“OP-胰島素”復(fù)合物，首先在1型糖尿病小鼠模型中檢驗(yàn)了系統(tǒng)的有效性與安全性。

結(jié)果，116 U/kg的皮膚給藥讓小鼠的血糖在1小時(shí)內(nèi)降至正常范圍，降糖效果與皮下注射胰島素相當(dāng)。此外，一次給藥的效果維持時(shí)間可達(dá)12小時(shí)，并且無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在皮膚結(jié)構(gòu)更接近人類的糖尿病迷你豬模型中，該療法同樣展現(xiàn)出了高效的降糖效果——僅需29 U/kg的劑量，就能實(shí)現(xiàn)血糖正常化。在全面的毒性評(píng)估中，動(dòng)物的皮膚細(xì)胞、血液、肝腎等關(guān)鍵器官均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，表明OP聚合物具有良好的生物相容性。

由此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種極具潛力的給藥方案。如果后續(xù)臨床研究能進(jìn)一步證實(shí)其安全及有效性，OP系統(tǒng)將不僅能為糖尿病患者提供胰島素的無(wú)痛遞送方案，還將為其他生物大分子帶來(lái)普適性的遞送平臺(tái)。論文作者指出，目前該體系已成功拓展至GLP-1多肽藥物、治療性蛋白、單克隆抗體及siRNA等多類藥物的遞送。

浙江大學(xué)化工學(xué)院申有青教授、浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周如鴻教授、英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院陳榮軍教授及浙江大學(xué)化工學(xué)院相佳佳研究員為論文共同通訊作者。

參考資料：

[1] Wei, Q., He, Z., Li, Z. et al. A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

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