健忘總在特定場景？Maguire-Zeiss團隊揭示海馬區神經炎癥與神經元周圍網動態機制

2025年11月18日，喬治城大學醫學院Kathleen A. Maguire-Zeiss在Journal of Neuroinflammation發表：Age-related inflammatory changes and perineuronal net dynamics: implications for aging，揭示了年齡相關的炎癥變化與神經元周圍網結構動態對衰老的影響。

衰老本身即可導致認知下降、腦萎縮、蛋白聚集、衰老細胞累積和神經炎癥（即炎性衰老）并增加阿爾茨海默病和帕金森病風險。本研究發現，衰老對不同腦區的影響具有特異性：海馬表現為PNN累積、炎癥和功能障礙，而紋狀體則在炎癥狀態下仍保持PNN穩定。這提示神經炎癥驅動了衰老相關的PNN改變和認知衰退，支持開發腦區特異性、靶向PNN調控的干預策略以促進健康腦老化。

圖一 巴恩斯迷宮中空間記憶表現的年齡差異

鑒于認知功能障礙與衰老、神經退行性變以及細胞外基質變化相關，作者在分子分析前14天進行了一系列行為學測試。采用巴恩斯迷宮評估海馬依賴的視覺空間記憶。

結果：

在訓練階段，除第3天外，年老小鼠找到目標洞口的速度與年輕小鼠相當，而這一短暫缺陷在第4天訓練中得到恢復。然而，在探測試驗中，年老小鼠定位目標洞口所需時間明顯更長且進入目標洞口的次數顯著少于年輕小鼠。此外，年老小鼠在尋找缺失的逃生洞口時表現出效率較低的隨機搜索模式，而年輕小鼠則采用系統性的順序搜索策略。曠場實驗顯示，年老小鼠在總移動距離和平均速度方面無顯著變化，表明其運動能力未受損；在進入中心區域的次數和在中心區域停留的時間方面也無顯著差異，說明兩組小鼠的焦慮水平相似；此外，小鼠對特定角落無明顯偏好。考慮到工作記憶缺陷也可能隨衰老出現，進一步進行了T迷宮測試。結果表明，年老小鼠在每次試驗的兩次測試中，其交替選擇次數和做出選擇所需時間均與年輕小鼠無顯著差異，提示年老小鼠并未出現工作記憶障礙。

圖二 年輕與年老小鼠海馬區PNNs和PV中間神經元的定量分析

海馬依賴性記憶障礙可能源于神經環路可塑性降低及視覺空間記憶鞏固受損。PNNs尤其是包繞PV中間神經元的PNN在調控可塑性中起關鍵作用，其結構在衰老過程中發生動態變化。

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結果：

研究發現，盡管年輕與年老小鼠在海馬和背側紋狀體中的PV陽性神經元總數無顯著差異，但老年小鼠海馬中被PNN包繞的PV神經元比例顯著升高。亞區分析顯示，CA2區域的PNN累積最為突出，不僅數量顯著增多，聚集蛋白聚糖的平均熒光強度也高于其他亞區。這些結果表明，衰老導致海馬（尤其是CA2）PNN過度沉積，可能限制局部神經可塑性，進而參與年齡相關記憶障礙的發生。

圖三 小膠質細胞活化與形態的年齡相關改變

接下來作者對年老和年輕小鼠進行了膠質增生相關蛋白標志物的免疫染色分析。

結果：

研究發現，盡管海馬和紋狀體中小膠質細胞總數在年輕與年老小鼠間無差異，但年老小鼠紋狀體的小膠質細胞表現出明顯的活化特征：Iba1信號強度更高、胞體面積和周長增大（尤以背外側紋狀體最顯著）、末端點減少、分支復雜度下降（Sholl分析顯示5–25 μm范圍內交叉點減少）。相比之下，海馬小膠質細胞在形態和Iba1強度上變化不顯著且其分支普遍少于紋狀體。值得注意的是，即便在老年狀態下，紋狀體小膠質細胞的分支仍多于海馬，提示其可能處于一種“高分支但功能失調”的慢性活化狀態，且該過程伴隨免疫相關基因上調。這些結果揭示了衰老對小膠質細胞的影響具有腦區特異性，紋狀體比海馬更易出現炎癥相關的結構重塑。

綜上所述，衰老過程中伴隨著腦區特異性的神經炎癥、膠質細胞活化和PNN穩態改變，這些變化共同可能導致老年人常見的認知功能下降。本研究也強調，有必要進一步探索靶向炎性衰老的治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03568-3

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