未知死，焉知生？—— 袁鈞瑛談“細(xì)胞死亡” | 錨點(diǎn)

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INTERVIEW

《論語》里有句名言：未知生，焉知死？不過在某種意義上來看，孔子的這句話已經(jīng)過時(shí)了。現(xiàn)代生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞死亡對(duì)于人類生存具有出乎意料的意義。

細(xì)胞為什么會(huì)死亡？這似乎不該是個(gè)問題，細(xì)胞當(dāng)然是因?yàn)樯硖幉焕h(huán)境才不得不死。但真實(shí)情況并非如此。很多時(shí)候，細(xì)胞死亡是由內(nèi)在機(jī)制安排好的，這樣的死亡也被稱為程序性細(xì)胞死亡（PCD）。

當(dāng)學(xué)界主流仍致力于研究如何讓細(xì)胞不死時(shí)，有位科學(xué)家早已深入探索“細(xì)胞怎么死”的問題，揭示細(xì)胞死亡與人類疾病的關(guān)聯(lián)。她就是細(xì)胞死亡研究領(lǐng)域的一位領(lǐng)軍人物、中國(guó)科學(xué)院外籍院士、美國(guó)科學(xué)院院士袁鈞瑛教授。目前，袁教授是中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（下文簡(jiǎn)稱“中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所”）生物與化學(xué)交叉研究中心主任。

袁教授在博士期間的研究成果幫助其導(dǎo)師羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）收獲2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。獨(dú)立開展工作后，她又取得許多重要成果。她證明半胱天冬酶這一蛋白酶分子介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的凋亡，還發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中調(diào)控程序性壞死（Necroptosis）的基因以及可抑制細(xì)胞壞死的小分子。

袁教授的工作不僅讓我們對(duì)生物學(xué)基本原理有了更深刻的見解，更勾勒出無限可能的應(yīng)用前景，例如開發(fā)針對(duì)各種疾病的治療方法，包括阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥以及漸凍癥等?？梢赃@么說，細(xì)胞死亡現(xiàn)已是生物學(xué)中最熱門的領(lǐng)域之一，而從生物學(xué)視角看，孔子的名言可以反過來說：未知死，焉知生？

袁鈞瑛

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任

Q：您曾撰寫綜述文章系統(tǒng)總結(jié)了細(xì)胞死亡的機(jī)制。我讀到有三種主要的死亡機(jī)制：凋亡、焦亡和壞死?？梢粤牧乃鼈兊暮x嗎？

A：

凋亡和焦亡都是半胱天冬酶介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

絕大多數(shù)發(fā)育過程中的細(xì)胞死亡都是凋亡。這是一種很“干凈”的死亡——細(xì)胞死了，馬上清除。凋亡的時(shí)候，細(xì)胞會(huì)皺縮。當(dāng)年我獲得的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)就是正常細(xì)胞變成凋亡小體的生化反應(yīng)過程。

我們發(fā)現(xiàn)半胱天冬酶一旦活化，就會(huì)切割細(xì)胞內(nèi)很多蛋白質(zhì)，造成細(xì)胞膜起小泡，變得不完整。周邊其他細(xì)胞看到這個(gè)起泡的異常細(xì)胞，會(huì)把它“吃”掉。這相當(dāng)于一個(gè)信號(hào)，指示機(jī)體清除將要死的或者已經(jīng)死了的細(xì)胞。

如果少了這個(gè)關(guān)鍵過程，你可以想象，異常細(xì)胞一旦破掉，里面“五臟六腑”流得到處都是，就會(huì)造成炎癥反應(yīng)。而低程度的炎癥反應(yīng)實(shí)際上是人體衰老的最主要特征之一，是造成各種衰老相關(guān)疾病的最主要機(jī)理，比如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)炎和腸炎等。

焦亡是另一種情況。當(dāng)動(dòng)物受到病菌侵染時(shí)，機(jī)體組織會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子。在這種情況下，半胱天冬酶也會(huì)被活化。太多半胱天冬酶被活化，就會(huì)切割成孔蛋白Gasdermin D，導(dǎo)致細(xì)胞形成大量孔洞。如此一來，細(xì)胞就死掉了。這一程序性死亡過程稱為焦亡，由大量病菌感染造成。

壞死指程序性壞死，機(jī)制上是不依賴半胱天冬酶活性的一種細(xì)胞死亡方式，但也是受基因調(diào)控的。我們的發(fā)現(xiàn)打破了“細(xì)胞壞死是被動(dòng)、無序的損傷性死亡”的認(rèn)識(shí)。

Q：上述三種死亡機(jī)制都可以歸于程序性細(xì)胞死亡，對(duì)吧？可以再深入介紹一下程序性細(xì)胞死亡與非程序性細(xì)胞死亡的概念嗎？

A：

沒錯(cuò)，可以這么說。區(qū)分程序性與非程序性的核心標(biāo)志很簡(jiǎn)單，就看它是“活化”還是“抑制”。程序性細(xì)胞死亡的原因是細(xì)胞死亡的機(jī)器被活化了，即“自毀”開關(guān)被打開了。非程序性細(xì)胞死亡則是因?yàn)榧?xì)胞存活的關(guān)鍵機(jī)理受到破壞，它是個(gè)抑制性的過程。

Q：那是不是可以這么理解，細(xì)胞里本就有個(gè)自毀機(jī)制，程序性細(xì)胞死亡就是以種種方式去激活該機(jī)制，非程序性細(xì)胞死亡相當(dāng)于直接把細(xì)胞給砸了？

A：

大致可以這么理解。細(xì)胞死亡其實(shí)是個(gè)非常重要的質(zhì)控系統(tǒng)。我們體內(nèi)每天產(chǎn)生幾十億甚至上百億個(gè)細(xì)胞。它們?nèi)绻唤?jīng)過嚴(yán)格質(zhì)檢，就可能轉(zhuǎn)化成癌癥。癌癥出現(xiàn)的一個(gè)重要先決條件，就是細(xì)胞死亡這個(gè)質(zhì)檢系統(tǒng)出問題了。這導(dǎo)致細(xì)胞漏過質(zhì)檢，向癌癥轉(zhuǎn)變。也就是說，很多疾病都源于程序性細(xì)胞死亡太多或太少。

Q：太少的典型就是癌癥，細(xì)胞老也不死，總在擴(kuò)張。死太多的情況就是各種神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默病和漸凍癥。那么，細(xì)胞死亡是如何發(fā)展為一個(gè)獨(dú)立研究領(lǐng)域的呢？

A：

這要從1980年代初說起。那時(shí)科學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物發(fā)育過程中，有很多神經(jīng)細(xì)胞會(huì)死掉。那是正常的細(xì)胞死亡。當(dāng)初我在哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系讀研究生，了解到這個(gè)情況后，就覺得很不可思議：為什么正常發(fā)育過程中會(huì)有如此之多的神經(jīng)細(xì)胞死亡？

當(dāng)時(shí)學(xué)界的關(guān)注點(diǎn)是怎么讓這些神經(jīng)細(xì)胞不死，很少有人研究神經(jīng)細(xì)胞是怎么死的。而我的想法是，發(fā)育過程中的現(xiàn)象理應(yīng)都受基因控制，怎么會(huì)出現(xiàn)不受基因控制的細(xì)胞死亡呢？我就在哈佛找了一圈，發(fā)現(xiàn)沒有實(shí)驗(yàn)室探究細(xì)胞死亡問題。

一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，我聽到霍維茨，也就是我后來博士階段的導(dǎo)師介紹：在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的發(fā)育過程中，有131個(gè)細(xì)胞會(huì)死亡。這個(gè)現(xiàn)象不存在任何個(gè)體差異，時(shí)間和位置都一致，這提示，細(xì)胞死亡確實(shí)受遺傳控制。那么也就提出了一個(gè)問題：基因怎么控制發(fā)育過程中的細(xì)胞死亡？

Q：人們很早就發(fā)現(xiàn)了程序性細(xì)胞死亡現(xiàn)象，典型案例就是蝌蚪變青蛙的過程中尾巴會(huì)消失。

A：

科學(xué)家后來知道這也是一種受遺傳控制的凋亡，而且涉及信息素。蝌蚪到青蛙的“變態(tài)發(fā)育”過程中，它體內(nèi)的某些荷爾蒙（主要是甲狀腺激素）水平升高，激素升高的情況會(huì)“告訴”幼體的細(xì)胞：“你該死了?！庇左w的細(xì)胞死亡了，成體就可以發(fā)育。

而在秀麗隱桿線蟲發(fā)育過程中，那131個(gè)細(xì)胞的死亡各自發(fā)生于不同的時(shí)間和地點(diǎn)，因此它不是受信息素控制的過程，而是細(xì)胞內(nèi)部基因活化的結(jié)果。

Q：原來還有這么細(xì)致的區(qū)別。蝌蚪尾巴消失，是因?yàn)橛屑に貍鬟f信號(hào)，所以細(xì)胞在同一時(shí)間一起死，但線蟲體內(nèi)的131個(gè)細(xì)胞各有各的死亡安排。

A：

是的。我讀研究生時(shí)做的第一個(gè)課題就是搞清楚線蟲發(fā)育過程中體內(nèi)細(xì)胞的死亡究竟由自己控制還是受外部指揮。答案是它自己控制的。后來我又發(fā)現(xiàn)了線蟲體內(nèi)第一個(gè)控制細(xì)胞死亡的分子機(jī)器。那時(shí)候就定義了程序性細(xì)胞死亡。

Q：“程序性細(xì)胞死亡”一詞實(shí)際上很早就有了，而您通過線蟲模型第一次把它的分子機(jī)理搞清楚了，對(duì)嗎？

A：

對(duì)的。秀麗隱桿線蟲是個(gè)非常好的遺傳模型，因?yàn)樗恳淮鷷?huì)產(chǎn)生三百多個(gè)子一代。子一代數(shù)量多，就比較容易做遺傳譜系研究；而且它一代的發(fā)育時(shí)間只需要四天，研究者很容易就能找出遺傳突變體。

Q：您后來獨(dú)立帶研究團(tuán)隊(duì)，又做出更加重要的成果。這個(gè)成果具體是什么？

A：

讀完博士，我就從事博士后研究了。這期間做什么課題呢？其實(shí)方方面面我都考慮過。線蟲畢竟是個(gè)很原始的生物體，那時(shí)候我已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CED-3和CED-4蛋白序列——二者都是線蟲體內(nèi)調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白。所以我想看看：哺乳動(dòng)物細(xì)胞里有沒有這兩種蛋白的同源基因？如果有，在發(fā)育過程中，這些基因會(huì)不會(huì)調(diào)控哺乳動(dòng)物的細(xì)胞死亡？但很有意思，當(dāng)時(shí)我找了一圈，也沒見有人研究哺乳動(dòng)物的細(xì)胞死亡。

Q：為什么會(huì)這樣呢，是因?yàn)槿狈夹g(shù)手段嗎？

A：

我認(rèn)為，大家那時(shí)候還沒意識(shí)到細(xì)胞死亡過程有多么重要。

一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)，我認(rèn)識(shí)了麻省總醫(yī)院（MGH）的馬克·費(fèi)什曼（Mark Fishman）。馬克給了我一個(gè)機(jī)會(huì)，讓我成立自己的實(shí)驗(yàn)室。這從全世界范圍來看都很少見——一個(gè)剛剛獲得博士學(xué)位的人能建立自己的實(shí)驗(yàn)室。更神奇的是，我實(shí)際上都沒做過哺乳動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，以前研究的全是線蟲。

我覺得對(duì)我來說，技術(shù)不是問題，這很容易學(xué)。三年過去，我們已經(jīng)在《細(xì)胞》和《科學(xué)》雜志上各發(fā)表了一篇論文。我們發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞里調(diào)控凋亡的基因，也就是半胱天冬酶基因。

Q：如果沒有當(dāng)初研究線蟲的經(jīng)歷，您是不是也就沒法兒研究哺乳動(dòng)物了，因?yàn)椴恢谰唧w要找什么。而在已經(jīng)鎖定線蟲CED-3和CED-4蛋白序列的基礎(chǔ)上，您再去哺乳動(dòng)物細(xì)胞里找它們的同源物，是不是就水到渠成了？

A：

聽上去一切都順理成章，其實(shí)當(dāng)初做這個(gè)是冒著極大風(fēng)險(xiǎn)的。因?yàn)闆]有任何證據(jù)證明線蟲的程序性細(xì)胞死亡在哺乳動(dòng)物身上也存在。二者完全脫節(jié)，我們完全不知道哺乳動(dòng)物的細(xì)胞死亡是不是受控制的，是怎么受控制的。

Q：您是怎樣在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)調(diào)控程序性細(xì)胞死亡的基因的？

A：

我們研究了很多不同的組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類胎盤里的程序性細(xì)胞死亡現(xiàn)象最多見。我生女兒的時(shí)候，就把自己的胎盤給保留了下來（對(duì)話雙方笑出聲），留著做研究。后來我們又發(fā)現(xiàn)，半胱天冬酶在人的基因組里有別的同源基因——胎盤里特別多！

Q：所以你們的分析方法，其基本思路就是從人類基因組中找類似的基因，對(duì)吧？后來找到的目標(biāo)有多么類似呢，是完全一樣的嗎？

A：

相似性大概在20%左右。極具說服力之處在于，它的酶活性中心一模一樣。最初我們只是出于好奇心，想要了解哺乳動(dòng)物細(xì)胞有沒有能調(diào)控自身壞死過程的分子機(jī)理，結(jié)果還真給發(fā)現(xiàn)了。這可以說是開創(chuàng)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的研究。后來很多人都開始研究調(diào)控凋亡的基因。

Q：您的導(dǎo)師霍維茨以及另外兩位科學(xué)家悉尼·布倫納（Sydney Brenner）和約翰·蘇爾斯頓（John E. Sulston）共同獲得了2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。可以聊聊他們的諾獎(jiǎng)成果嗎？

A：

布倫納發(fā)現(xiàn)了秀麗隱桿線蟲可作為非常理想的生物研究體系。蘇爾斯頓的核心貢獻(xiàn)是繪制了線蟲的細(xì)胞譜系圖?；艟S茨發(fā)現(xiàn)了程序性細(xì)胞死亡的機(jī)制。其實(shí)，這里頭有一半都是我做的工作。

霍維茨曾在接受采訪時(shí)如此說道：“她（袁鈞瑛）的這些發(fā)現(xiàn)是我獲得2002年諾貝爾獎(jiǎng)的主要原因?！?/p>

Q：我看到您的主頁還提到一件很有意思的事情：您曾兩次被諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)請(qǐng)到斯德哥爾摩作報(bào)告。這是個(gè)什么活動(dòng)？

A：

諾貝爾論壇每年會(huì)請(qǐng)某一領(lǐng)域內(nèi)四名未來有望拿諾貝爾獎(jiǎng)的學(xué)者去做報(bào)告。第一次去的時(shí)候，我還沒到35歲。那個(gè)階段我在《細(xì)胞》和《科學(xué)》雜志上各發(fā)表了一篇論文，發(fā)現(xiàn)了半胱天冬酶，所以受到邀請(qǐng)。我當(dāng)時(shí)真不了解那個(gè)論壇是干嘛的（笑出聲）……

后來我們?cè)?005年又發(fā)現(xiàn)了程序性壞死。

Q：那您覺得自己有沒有可能得諾貝爾獎(jiǎng)？

A：

我不會(huì)想這種問題。（對(duì)話雙方都哈哈大笑）

我覺得對(duì)我來說，這種問題不重要。每個(gè)人走的路，應(yīng)該按照自己喜歡的方式走。你不能以最后可以發(fā)展到什么程度，或者賺多少錢，來衡量自己的選擇。這是我一直在做的事情，我走的每一步，我收獲的科研發(fā)現(xiàn)，都與我所做的非常冒險(xiǎn)的決定相關(guān)。如果我沒做那樣冒險(xiǎn)的研究選擇，肯定也不會(huì)有那樣的發(fā)現(xiàn)。

Q：您在哈佛大學(xué)的職業(yè)生涯特別簡(jiǎn)單，博士畢業(yè)以后唯一工作單位就是哈佛大學(xué)，在那里一直做到了榮譽(yù)教授。而在2020年，您選擇回國(guó)工作。為什么會(huì)做出這個(gè)選擇？

A：

發(fā)展到一定程度后，我覺得碰到天花板了，是時(shí)候做出改變了。我特別想跟有機(jī)化學(xué)家進(jìn)一步合作。

回國(guó)之后，我感到空間開闊了許多，也有一些重大項(xiàng)目的合作，特別是與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所馬大為老師的合作。馬老師主要研發(fā)新的合成方法。我覺得在探索問題方面也有了很多自由度。

Q：各個(gè)不同的領(lǐng)域，各種不同的維度，都可以發(fā)生交叉。

A：

對(duì)的。我覺得生命科學(xué)正經(jīng)歷一場(chǎng)重大變革。從疾病機(jī)理的鑒別發(fā)現(xiàn)，到各種新藥的研發(fā)，再到藥物遞送方法的創(chuàng)新，都在非?？焖俚匕l(fā)展。這是個(gè)非常好的時(shí)代。

作為一個(gè)從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，我想繼續(xù)帶領(lǐng)學(xué)生，培養(yǎng)學(xué)生在基礎(chǔ)研究方面有所發(fā)現(xiàn)。我們也都希望，我們的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)能夠轉(zhuǎn)化為治療人類疾病的新藥。

中國(guó)的生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展得很好，但并不平衡。有些區(qū)域非常強(qiáng)，另一些就有不足。我經(jīng)常講一個(gè)例子：為什么美國(guó)波士頓的醫(yī)學(xué)研究一直以來都那么出色？看看哈佛醫(yī)學(xué)院周圍，不到1平方公里的范圍內(nèi)，聚集了幾萬人，都在做同一件事。他們之間的交流與合作，推動(dòng)了基礎(chǔ)科研的發(fā)展，也促進(jìn)了科研成果的轉(zhuǎn)化以及相關(guān)企業(yè)的誕生。

在這方面，目前中國(guó)任何一個(gè)地方都與波士頓有差距。

我認(rèn)為就是所謂的“臨界質(zhì)量”還不夠。我希望能在中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所的生物與化學(xué)交叉研究中心做這方面的努力。雖然我們沒有幾萬人聚一起，達(dá)不到那么大規(guī)模，但從我們中心的層面來說，實(shí)際上所有人都在進(jìn)行一種有組織的研究。

我們招募的人才，不僅要具備很好的基礎(chǔ)，還要有跟我們的研究相關(guān)的專業(yè)背景。這樣我們就能在一棟樓里達(dá)成“臨界質(zhì)量”。研究某個(gè)問題所需的專長(zhǎng)，都可以從這棟樓里找到。

對(duì)于年輕人成長(zhǎng)和基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展而言，我覺得這大有好處。

Q：我們的節(jié)目叫作《錨點(diǎn)》，就是要告訴大家，未來科技進(jìn)展的一個(gè)個(gè)錨點(diǎn)在何處。您可否提出一個(gè)關(guān)鍵詞，一個(gè)亟待解決的問題，作為下一個(gè)錨點(diǎn)？

A：

對(duì)我們來說，那肯定是細(xì)胞死亡。

Q：我覺得很有意思。您研究細(xì)胞死亡四十多年了，為什么現(xiàn)在還認(rèn)為它是下一個(gè)錨點(diǎn)？

A：

正如我之前介紹的，我們研究細(xì)胞死亡機(jī)理——從一無所知地探索線蟲開始，做到了哺乳動(dòng)物，又從凋亡研究到壞死?，F(xiàn)在的問題是，這些細(xì)胞死亡形式究竟與人類疾病有什么關(guān)聯(lián)？這是我們過去二十年一直關(guān)注的問題。

我們?cè)陂_始研究凋亡的時(shí)候，開發(fā)出了很多凋亡抑制劑。但這些凋亡抑制劑的成藥性很差，會(huì)被肝臟迅速消解。不過有一種激酶，也就是RIPK1，具備很理想的靶向性，可以開發(fā)用作專一性的抑制劑，因此我們對(duì)RIPK1抑制劑抱有很大期望。

我們最近的一項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)：糖尿病中，由某個(gè)特定基因?qū)е碌难軗p傷，從機(jī)理層面來看，是由RIPK1被激活造成的。我們可以用RIPK1抑制劑來治療此類糖尿病。我們也希望未來能推進(jìn)更多這樣的研究可能，希望所做的工作能對(duì)人類有幫助。

袁嵐峰

《錨點(diǎn)》科學(xué)對(duì)談人

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2025年第11期“錨點(diǎn)”專欄；該專欄由《世界科學(xué)》編輯部和東方衛(wèi)視《錨點(diǎn)》節(jié)目組聯(lián)合開發(fā)，節(jié)目原題為《未知死，焉知生？》-

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