CTLA-4又坐上了牌桌

免疫治療進(jìn)入“后PD-1時(shí)代”，迭代與突破正成為主旋律。

當(dāng)眾多創(chuàng)新靶點(diǎn)尚在驗(yàn)證途中，BioNTech正選擇將目光重新投向CTLA-4這一老靶點(diǎn)身上。

作為全球首個問世的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CTLA-4抑制劑高開低走后沉寂許久。在最新研發(fā)日中，BioNTech則將新一代CTLA-4單抗Gotistobart納入優(yōu)先免疫調(diào)節(jié)管線，沉寂多年的CTLA-4再度回歸行業(yè)視野。

憑借分子設(shè)計(jì)的雙重創(chuàng)新，Gotistobart在早期臨床中展現(xiàn)出增效減毒的潛力，提高了安全性窗口與持續(xù)療效，為PD-1耐藥患者帶來突破性希望。

眼下，BioNTech把CTLA-4重新推到幕前，意在搶奪下一代IO的基石。創(chuàng)新總是有著矛盾而迷人的兩面性，不到最后一刻，永遠(yuǎn)不能對一款藥物下結(jié)論。

那么，老靶點(diǎn)的新生，會成為下一代免疫治療的破局關(guān)鍵嗎？

/ 01 /老靶點(diǎn)的新生

在免疫治療的發(fā)展歷程中，CTLA-4的發(fā)現(xiàn)早于PD-1，卻走出了截然不同的發(fā)展軌跡。作為首個打開免疫治療大門的靶點(diǎn)，CTLA-4單抗以全身免疫激活的機(jī)制開辟了全新治療路徑，但也因固有缺陷長期處于PD-1的光環(huán)之下。

與PD-1單抗20余款產(chǎn)品上市盛況不同，截至目前，全球獲批的CTLA-4單抗僅有兩款，分別是百時(shí)美施貴寶的Ipilimumab（Y藥）和阿斯利康的Tremelimumab。市場表現(xiàn)也與 PD-1抑制劑相差懸殊：2024年，K藥的全球銷售額近300億美元，而Y藥的同期銷售額僅為25.3億美元，不足K藥的十分之一，甚至一大部分的占比是基于與PD-1單抗Nivolumab聯(lián)用的適應(yīng)癥。

安全性問題是制約CTLA-4抗體發(fā)展的核心瓶頸之一。早期CTLA-4抗體的作用機(jī)制直接：通過無差別抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，進(jìn)而激活全身免疫反應(yīng)。缺點(diǎn)就是無法區(qū)分腫瘤與正常組織中的Tregs，易引發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IrAEs）。

療效上的劣勢則讓CTLA-4徹底被PD-1掩蓋。

2014年，K藥、O藥相繼上市，CTLA-4抗體在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等核心適應(yīng)癥中表現(xiàn)遜色。以黑色素瘤為例，Y藥治療的客觀緩解率（ORR）僅10%-15%，而K藥的ORR可達(dá) 30%-40%，部分亞型甚至能突破50%。

即便是聯(lián)合治療場景，CTLA-4抗體也多處于“輔助地位”。比如Tremelimumab目前獲批的適應(yīng)癥均為與O藥聯(lián)合治療。

盡管發(fā)展受限，CTLA-4的研究從未停滯，而是朝著精準(zhǔn)化方向轉(zhuǎn)型。BioNTech從OncoC4引進(jìn)的新一代CTLA-4單抗Gotistobart正是這一轉(zhuǎn)型思路的典型代表，其分子設(shè)計(jì)通過雙重創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了對傳統(tǒng)CTLA-4抗體的突破。

一方面，借助pH敏感型抗體技術(shù)，Gotistobart與CTLA-4結(jié)合形成的復(fù)合物被細(xì)胞內(nèi)吞后，會在溶酶體的酸性環(huán)境中發(fā)生解離，使CTLA-4蛋白能夠重返細(xì)胞表面重新發(fā)揮作用，避免了傳統(tǒng)抗體導(dǎo)致的CTLA-4內(nèi)吞降解，大幅提升了藥物的治療窗口。

另一方面，通過Fc段的工程化改造，Gotistobart能夠更高效地招募免疫效應(yīng)細(xì)胞，精準(zhǔn)清除TME中的Tregs，同時(shí)減少對正常組織的影響。

正如OncoC4所言，這種機(jī)制使Gotistobart具備了長期、重復(fù)給藥的潛力，為持續(xù)控制腫瘤提供了可能。

早期臨床數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了其潛力：在針對ICI耐受的NSCLC患者開展的1/2期臨床試驗(yàn)中，Gotistobart單藥治療的ORR達(dá)29.6%，DCR高達(dá)70.4%，這一結(jié)果對PD-1耐藥人群具有突破性意義。

基于此，今年10月，該藥物獲得NMPA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療PD-1耐藥的晚期NSCLC患者，成為首個在該適應(yīng)癥中獲得突破性認(rèn)定的新一代CTLA-4抗體。

/ 02 /BioNTech的IO雙支柱

將Gotistobart納入優(yōu)先免疫調(diào)節(jié)管線，是 BioNTech構(gòu)建下一代IO治療體系的關(guān)鍵布局。

在其優(yōu)先免疫調(diào)節(jié)劑研發(fā)管線中，PD-L1/VEGF雙抗Pumitamig與CTLA-4單抗Gotistobart構(gòu)成兩大核心支柱，分別代表了多靶點(diǎn)協(xié)同增效與老靶點(diǎn)升級改造的發(fā)展策略。

作為BioNTech重點(diǎn)布局的下一代IO基石，Pumitamig的核心優(yōu)勢在于同時(shí)結(jié)合PD-L1與VEGF兩個靶點(diǎn)，一方面阻斷PD-1/PD-L1信號通路，激活效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，另一方面抑制VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成，改善腫瘤微環(huán)境。

目前，BioNTech已推動Pumitamig20項(xiàng)臨床落地，除了小細(xì)胞癌、NSCLC和三陰性乳腺癌的三期臨床，更是加速推進(jìn)泛癌種布局以及與化療、ADC、新型免疫靶點(diǎn)藥物（如PVRIG抑制劑BNT3213）等不同且新穎的聯(lián)合療法研究。

相比之下，盡管是首次進(jìn)入BioNTech的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目名單，但從即將推進(jìn)的研究布局來看，Gotistobart的定位絕非對現(xiàn)有IO藥物的簡單補(bǔ)位，而是要成為BioNTech下一代IO治療的核心基石之一。

BioNTech在研發(fā)日中明確提出，Gotistobart的研發(fā)目標(biāo)是“探索新的組合以確定潛在的未來治療標(biāo)準(zhǔn)”。Gotistobart的“魅力”在于循環(huán)利用的機(jī)制以及針對PD-1耐藥人群的潛力，這為其開展多樣化的聯(lián)合治療研究提供了基礎(chǔ)。

從研發(fā)日的報(bào)告上看，BioNTech計(jì)劃圍繞Gotistobart啟動了覆蓋多個癌種、多種聯(lián)合模式的研究：開展單藥治療針對二線及以上鱗癌NSCLC患者的3期臨床試驗(yàn)，明確單藥治療潛力；開展聯(lián)合K藥治療宮頸癌的2期研究，以明確CTLA-4、PD-1的協(xié)同效應(yīng)潛力；還有聯(lián)合核藥PLUVICTO治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的早期研究；以及開展覆蓋多種實(shí)體瘤的早期臨床研究，進(jìn)一步挖掘潛在腫瘤適應(yīng)癥。

其中，與PLUVICTO聯(lián)合治療前列腺癌的研究極具看點(diǎn)。2025年ASCO大會公布的1期研究初步結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案耐受性良好，且臨床前模型已證實(shí)，放射治療能夠選擇性擴(kuò)增并激活腫瘤微環(huán)境中的Tregs，這恰好與Gotistobart的作用機(jī)制匹配

此外，Gotistobart與mRNA疫苗BNT116的聯(lián)合研究也已啟動，借助mRNA疫苗引導(dǎo)T細(xì)胞向腫瘤抗原特異性分化的能力，結(jié)合Gotistobart清除免疫抑制細(xì)胞的作用，有望實(shí)現(xiàn)更持久的抗腫瘤免疫記憶。

盡管Gotistobart目前還處于早期適應(yīng)癥擴(kuò)張和驗(yàn)證階段，但是BioNTech的雙支柱策略已經(jīng)清晰：Pumitamig通過多靶點(diǎn)協(xié)同作用提升免疫治療療效，覆蓋廣泛實(shí)體瘤治療需求；Gotistobart目前則聚焦PD-1耐藥以及腫瘤晚期等難治人群，兩者構(gòu)成了腫瘤全周期的免疫治療。

/ 03 /CTLA-4值得期待

Gotistobart的進(jìn)展與BioNTech的戰(zhàn)略布局只是CTLA-4賽道升溫的一個縮影，全球藥企正從分子設(shè)計(jì)優(yōu)化、雙抗研發(fā)、聯(lián)合治療等多個維度挖掘這一靶點(diǎn)的潛力。

在單抗領(lǐng)域，Agenus公司的Botensilimab采用人源化Fc段增強(qiáng)設(shè)計(jì)，通過強(qiáng)化ADCC效應(yīng)提升對腫瘤微環(huán)境中Tregs的清除效率，與ipilimumab相比，能同時(shí)激活先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，尤甚至在冷腫瘤中表現(xiàn)潛力。其在與Balstilimab（PD-1抑制劑）聯(lián)合治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的2期臨床中，實(shí)現(xiàn)了42%的兩年生存率，平均OS為20.9個月，而對于已經(jīng)接受過4線或更多治療的患者，BOT/BAL的聯(lián)合治療方案可以實(shí)現(xiàn)兩年生存率43%，ORR為19%。

國產(chǎn)藥企在CTLA-4靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)同樣表現(xiàn)亮眼，比如和鉑醫(yī)藥的HBM4003。作為一款全人源重鏈抗CTLA-4抗體，HBM4003僅有76kDa，小分子的優(yōu)勢，能夠更高效穿透腫瘤組織，提升腫瘤微環(huán)境中的藥物濃度，同時(shí)，其Fc段經(jīng)過突變改造，顯著增強(qiáng)ADCC活性，可精準(zhǔn)清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤浸潤Tregs。

不久前公布的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過多種治療的MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，每21天接受HBM4003聯(lián)合替雷利珠單抗治療的ORR達(dá)34.8%，DCR 60.9%，mPFS為4.2個月，且87.5%的相關(guān)不良事件為1、2級，安全性表現(xiàn)優(yōu)異。

雙抗成為CTLA-4靶點(diǎn)的另一重要研發(fā)方向。康方生物的AK104是一款CTLA-4/PD-1雙抗，同時(shí)阻斷兩個免疫檢查點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同激活免疫的效應(yīng)。

盡管熱度低于PD-1/VEGF雙抗依沃西，但公司計(jì)劃通過聯(lián)合策略挖掘其價(jià)值，近期宣布AK104與依沃西聯(lián)用治療術(shù)后輔助治療的1期臨床已完成首例給藥。

阿斯利康的Volrustomig同樣是針對PD-1/CTLA-4的雙抗，目前正在在NSCLC領(lǐng)域的研究正開展頭對頭K藥的3期臨床eVOLVE-Lung02，進(jìn)度與實(shí)力不容小覷。

聯(lián)合治療則持續(xù)拓展著CTLA-4的應(yīng)用邊界。BMS的“Y藥+O藥”組合已在黑色素瘤、NSCLC、腎癌等多個癌種中獲得FDA批準(zhǔn)，涉及十余項(xiàng)適應(yīng)癥；Tremelimumab與O藥的聯(lián)合方案已獲批用于NSCLC治療，與O藥+鉑類化療的三聯(lián)方案則拓展至前列腺癌一線。

信達(dá)生物的IBI310則是國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的CTLA-4抗體，其與PD-1抑制劑信迪利單抗的聯(lián)合方案在今年2月被CDE納入優(yōu)先審批，適應(yīng)癥為可切除的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型或錯配修復(fù)缺陷型結(jié)直腸癌患者的新輔助治療。

此外，CTLA-4抗體與ADC、核藥、小核酸等新型療法的聯(lián)合也是研究方向，BioNTech探索的Gotistobart與核藥PLUVICTO的聯(lián)合，不僅是適應(yīng)癥的拓展也是機(jī)制的補(bǔ)充，為靶點(diǎn)價(jià)值的挖掘開辟了更多可能。

總之，CTLA-4憑借獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制與持續(xù)迭代的藥物研發(fā)，有望擺脫P(yáng)D-1的陰影，與多靶點(diǎn)藥物、新型療法形成協(xié)同，構(gòu)建下一代IO治療的基石。

尤其是當(dāng)PD-1的耐藥及不敏感問題成為免疫治療的核心挑戰(zhàn)之際，CTLA-4則提供了另一條免疫調(diào)節(jié)途徑。

盡管過程仍充滿挫折和不確定性，但是創(chuàng)新藥的發(fā)展，從來都是螺旋上升的。隨著新技術(shù)、新機(jī)制的出現(xiàn)，以及更多臨床數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。

老靶點(diǎn)的新生，值得期待。