揭秘免疫調節新機制！鄭大一附院探尋新型膠質瘤靶向治療妙策

【導讀】色氨酸代謝在膠質母細胞瘤（GBM）中起著關鍵作用，然而，KYNA在此方面的調節功能仍知之甚少。

近日，鄭州大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Single-Cell Transcriptome Atlas Reveals the Underlying Mechanism of Kynurenic Acid in the Regulation of Tumor Immune Microenvironment in Glioblastoma”的研究論文，研究表明，在原位 GBM 小鼠模型中，KYNA 給藥顯著降低了腫瘤負荷。具體而言，KYNA 重塑了 GBM 微環境中的免疫抑制性髓樣細胞區室。此外，KYNA 還逆轉了 T 細胞的耗竭特征，增強了細胞毒性功能，從而增強了抗腫瘤 T 細胞反應。尤其是，KYNA 的抗腫瘤作用在 T 細胞缺陷型小鼠模型中被消除，證實其依賴于適應性免疫。總之，本研究凸顯了 KYNA 在 GBM 治療中的潛力，并提供了基于多組學的對其免疫調節機制的全面理解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507705

膠質母細胞瘤：高度侵襲性帶來的治療困境與創新需求

01

膠質母細胞瘤（GBM）是一種起源于顱腔內神經膠質細胞的原發性惡性腫瘤，其進展具有侵襲性，表現為不受控制的增殖、彌漫性浸潤、新生血管形成以及免疫抑制性腫瘤微環境（TME）的形成。GBM 高度侵襲性的特點給其完全手術切除或有效治療帶來了巨大挑戰，常常導致腫瘤復發和不良的臨床結局。盡管術后放療和化療取得了一定進展，但治療效果仍受到血腦屏障（BBB）和血腫瘤屏障（BTB）的限制，這些屏障阻礙了藥物向顱內腫瘤部位的充分輸送。因此，GBM 患者通常面臨生存期短、死亡率高和預后不良的問題，這凸顯了創新治療策略的迫切需求。

KYNA水平在膠質母細胞瘤（GBM）組織中下調，且 KYNA 給藥在原位膠質母細胞瘤小鼠模型中介導了抗腫瘤免疫調節作用

02

為了探究 KYNA 在膠質母細胞瘤（GBM）中的作用機制，研究人員對對照組和 KYNA 處理組的腫瘤組織進行了 4D 數據非依賴性采集（4D-DIA）蛋白質組學策略分析。斯皮爾曼相關性分析證實了生物重復樣本之間具有高度的可重復性。主成分分析（PCA）顯示，KYNA 組和對照組在第一主成分上存在明顯分離，表明蛋白質組特征明顯不同。差異表達分析確定了 KYNA 組中一組顯著下調的蛋白質，包括免疫相關標志物如 Cd3g、Pdcd1 和 Jchain。基因本體論（GO）富集分析表明，KYNA 組中上調的蛋白質主要參與 RNA 剪接、翻譯和細胞生長的負調控，而下調的蛋白質則富集于細胞黏附、免疫系統過程、補體激活和脂質代謝過程等過程。尤其是，在差異表達蛋白（DEPs）中鑒定出了包括髓樣細胞標志物（F4/80、Csf1r、Tmem119）、T 細胞標志物（Cd3g、Cd4）和耗竭標志物（Pdcd1、Lag3）在內的免疫相關蛋白，這表明 KYNA 處理后先天免疫系統和適應性免疫系統都發生了顯著重塑。這些結果表明 KYNA 對膠質母細胞瘤（GBM）的進展具有顯著的抑制作用，可能是通過腫瘤微環境（TME）內的免疫調節實現的。

多組學分析揭示了KYNA在膠質母細胞瘤（GBM）中的下調及其在抑制膠質母細胞瘤進展中的免疫調節作用

結論

03

總之，本研究通過多組學分析全面揭示了KYNA在膠質母細胞瘤（GBM）中的免疫調節作用。KYNA 可減輕腫瘤負荷并重塑腫瘤微環境，其機制在于促進細胞毒性 T 細胞活性，同時降低細胞耗竭標志物。這些發現凸顯了 KYNA 在 GBM 治療中的治療潛力，并為理解其復雜的免疫調節機制提供了新的見解。進一步探索 KYNA 的分子靶點及其臨床應用將有助于改進 GBM 的治療管理。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507705

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