兩性霉素B劑型差異：臨床必備的四個(gè)關(guān)鍵解答 | 侵襲性真菌病診療面面觀精華版

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關(guān)鍵詞：兩性霉素B，兩性霉素B脂質(zhì)體，耐藥，不良反應(yīng)，制劑工藝

兩性霉素B（AMB）不同劑型的藥學(xué)特性和臨床安全性差異較大。本期我們有幸邀請(qǐng)到了中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的屈健教授，來(lái)跟大家快速解答不同劑型AMB相關(guān)的熱點(diǎn)問(wèn)題。

問(wèn)題一：真菌對(duì)常用抗真菌藥物的耐藥機(jī)制主要有哪些？

真菌對(duì)唑類(lèi)藥物的耐藥主要通過(guò)四類(lèi)機(jī)制實(shí)現(xiàn)：上調(diào)外排泵、改變結(jié)合靶點(diǎn)、上調(diào)靶酶、發(fā)展旁路途徑[1-4]。比如念珠菌和曲霉中由多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)外排降低了真菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度[2,3]，編碼甾醇14α-去甲基化酶的ERG11或CYP51發(fā)生突變[4]，導(dǎo)致唑類(lèi)與酶活性位點(diǎn)的結(jié)合受阻，以及念珠菌胞內(nèi)ERG11表達(dá)增高等，這些都是常見(jiàn)的唑類(lèi)藥物耐藥機(jī)制。

真菌對(duì)棘白菌素類(lèi)藥物的耐藥主要機(jī)制有兩種：一是β-1,3葡聚糖合酶發(fā)生突變導(dǎo)致棘白菌素與酶的親和力下降[1,5]；二是真菌發(fā)生適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)[2,4,6]，增加細(xì)胞壁中的幾丁質(zhì)含量，維持細(xì)胞形態(tài)。

問(wèn)題二：為什么兩性霉素B不容易發(fā)生耐藥？

多烯類(lèi)藥物發(fā)揮抗真菌作用無(wú)需內(nèi)化入胞，因此細(xì)胞內(nèi)的代謝酶和外排系統(tǒng)不會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生影響[1]。所以，真菌細(xì)胞唯一可能對(duì)多烯類(lèi)藥物耐藥的機(jī)制是發(fā)生突變，減少細(xì)胞膜麥角固醇的含量[1]。然而，這類(lèi)突變細(xì)胞本身十分脆弱，需要高水平表達(dá)細(xì)胞保護(hù)分子，其對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞的攻擊高度敏感，并且缺乏產(chǎn)生菌絲的能力。這種突變本身就不利于真菌細(xì)胞的存活[7]。另外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，該機(jī)制在耐藥同時(shí)卻大幅降低了菌株的抵抗力和致病力[7]。因此，多烯類(lèi)藥物臨床應(yīng)用60余年仍耐藥罕見(jiàn)。

問(wèn)題三：兩性霉素B脂質(zhì)體與其他脂質(zhì)劑型有何不同？

不同劑型的AMB中，兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）平均直徑非常小，由直徑只有80-100nm左右的球形單層脂質(zhì)體組成，在幾種脂質(zhì)制劑中成分最復(fù)雜[8-9]；由于直徑小，L-AmB不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞吞噬，被釋放進(jìn)血液的游離AMB更少[10]，同時(shí)難以滲透遠(yuǎn)端腎小管，因此腎毒性降低[11]。L-AmB直接靶向真菌，可穿過(guò)真菌細(xì)胞壁并與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，誘導(dǎo)真菌細(xì)胞死亡[12]。

我院也統(tǒng)計(jì)了2010年~2025年院內(nèi)真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)，納入了167例接受不同劑型AMB治療的隱球菌腦膜炎患者。研究結(jié)果顯示，不同劑型的AMB臨床療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，L-AmB在輸液反應(yīng)、肝毒性等方面比其他劑型的AMB更低一些[13]。

問(wèn)題四：兩性霉素B脂質(zhì)體仿制藥與原研藥有何差別？

L-AmB制劑工藝嚴(yán)格，對(duì)粒徑、脂質(zhì)成分、結(jié)構(gòu)、相變溫度、穩(wěn)定性都有較高的標(biāo)準(zhǔn)和要求[14-15]。不同制備工藝造成L-AmB特征上的偏差，或者不同批次的穩(wěn)定性差異，都有可能影響其療效和安全性[16]。仿制藥（國(guó)外）與原研藥物的成分相似，但組成可能存在一定差異；即便組成一致，也并不意味著兩者能達(dá)到一樣的療效和安全性[16-17]。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

屈健

• 中南大學(xué)與耶魯大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)藥理學(xué)博士

• 博導(dǎo)，副研究員，副教授，副主任藥師

• 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院ICU專(zhuān)職臨床藥師

• 臨床藥師帶教師資

• 中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)委員

• 湖南省藥師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)委員會(huì)委員

• International Journal of Antimicrobial Agents等國(guó)際SCI雜志審稿專(zhuān)家

• 主要從事臨床藥學(xué)、遺傳藥理學(xué)及個(gè)體化用藥研究

• 發(fā)表SCI論文95篇，其中通訊/第一作者58篇

• 主持國(guó)自然面上/青年、湖南省自等基金9項(xiàng)，參與國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”-科技重大專(zhuān)項(xiàng)等多項(xiàng)課題

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參考文獻(xiàn)：

[1] Vandeputte P, et al. Int J Microbiol 2012; Article ID 713687.

[2] Kanafani ZA, Perfect JR. Clin Infect Dis 2008; 46 (1): 120–8.

[3] Pfaller MA. Am J Med 2012; 125 (1A): S3–13.

[4] Cuenca-Estrella M. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 6): 54–9.

[5] Alexander BD, et al. Clin Infect Dis 2013; 56 (12): 1724–32.

[6] Walker L.A., et al. PLoS Pathog 2008; 4: e1000040.

[7] Vincent et al. PLoS Biol. 2013;11(10):e1001692.

[8] Adler-Moore J, Proffitt RT. J Antimicrob Chemother 2002;49(Suppl 1):21?30.

[9] Serrano DR, et al. Pharm Nanotechnol 2013;1:250?8.

[10] Hamill. Drugs. 2013;73(9):919–934.

[11] Hillery AM, et al Adv Drug Del Rev 1997;24:345?63.

[12] Adler-Moore J, et al. Clin Infect Dis. 2019 May 2;68(Suppl 4):S244-S259.

[13] 2025 Asian Conference on Clinical Pharmacy oral presentation_182.

[14] Jensen et al. Process Development and Quality Control of Injectable Liposomal. 2006 Sep 12:297.

[15] Adler-Moore et al. Med Mycol. 2016 Mar;54(3):223-31.

[16] Olson et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):259-68.

[17] Olson et al. Med Mycol. 2015;53:107–118.

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