國(guó)家鼓勵(lì)仿制，但全軍覆沒(méi)！

10月28日，國(guó)家衛(wèi)生健康委公示《第四批鼓勵(lì)仿制藥品建議目錄》，21個(gè)品種在列，鼓勵(lì)各企業(yè)積極仿制，其中看到了熟悉的黃體酮栓劑和陰道緩釋凝膠。

這兩種黃體酮制劑仿制，可謂難兄難弟，都不是很順利。

黃體酮，屬于孕激素類(lèi)藥物，臨床上常用于輔助生育技術(shù)中黃體酮的補(bǔ)充治療。有膠囊、注射劑、栓劑、陰道凝膠四種劑型，含黃體酮制劑全平臺(tái)銷(xiāo)售額有20億，不算特別高，但對(duì)于一個(gè)小品類(lèi)制劑已經(jīng)算很高了。

而其中黃體酮陰道緩釋凝膠就占了一半市場(chǎng)，近10億，該品種在2008年獲批進(jìn)入中國(guó)，17年以來(lái)，偌大的億元市場(chǎng)，由原研默克雪蘭諾獨(dú)占。

雖然有諸多國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相仿制，但接連折戟，2024年，黃體酮陰道緩釋凝膠國(guó)內(nèi)仿制走到了全軍覆沒(méi)的地步，所有仿制企業(yè)統(tǒng)統(tǒng)失敗，而黃體酮栓，根本沒(méi)有企業(yè)試圖仿制。

同為陰道給藥制劑，黃體酮陰道緩釋凝膠和陰道栓是完全兩種現(xiàn)狀，前者仿制企業(yè)接連受挫但不肯放棄，后者卻是根本沒(méi)有企業(yè)有仿制打算。

今年2月，浙江仙琚再次提交了黃體酮陰道緩釋凝膠的上市申請(qǐng)，正在走審評(píng)流程，而浙江愛(ài)生和河北新張藥則申請(qǐng)了IND。

三家企業(yè)兩種選擇，且三家企業(yè)均已失敗過(guò)一次，浙江仙琚依舊只完成了BE試驗(yàn)就申報(bào)上市，另外兩家則布局了大臨床。

但依照目前數(shù)據(jù)來(lái)看，沒(méi)有任何一家企業(yè)的Ⅲ期臨床有進(jìn)度，反倒都重新做了BE試驗(yàn)，包括仙琚、愛(ài)生、河北新張藥、科倫等等。

黃體酮陰道緩釋凝膠要做大臨床的概率并不大，浙江愛(ài)生和河北新張藥大概率只是抱著以防萬(wàn)一的心態(tài)。

此品種的仿制難度在BE試驗(yàn)上。

黃體酮陰道緩釋凝膠的BE試驗(yàn)，難度大，失敗率高，單例臨床花費(fèi)高，完成一次BE試驗(yàn)都得花費(fèi)近千萬(wàn)，像科倫這種大企業(yè)，光BE試驗(yàn)就做了4次，真是下了血本了。

其實(shí)針對(duì)黃體酮陰道緩釋凝膠仿制FDA發(fā)布過(guò)此品種的個(gè)藥指南：

2015年FDA個(gè)藥指南要求：自制品和參比制劑Q1和Q2相同+以PK為終點(diǎn)的BE研究+以臨床為終點(diǎn)的BE研究。

2022年FDA個(gè)藥指南提出了兩個(gè)方案：1、進(jìn)行體外等效性研究+以PK為終點(diǎn)的BE研究+其他特征對(duì)比研究，其中對(duì)藥學(xué)研究提出了具體要求；2、以PK為終點(diǎn)的BE研究+以臨床為終點(diǎn)的體內(nèi)研究。

雖然FDA發(fā)過(guò)指南，但CDE并未發(fā)布過(guò)個(gè)藥指導(dǎo)原則，中美兩國(guó)審評(píng)可能還是有稍許區(qū)別。此次被納入鼓勵(lì)仿制目錄，或許CDE能針對(duì)該品種發(fā)布一個(gè)指南？

再說(shuō)到黃體酮栓，至今無(wú)企業(yè)仿制！

國(guó)內(nèi)目前有三家企業(yè)的黃體酮栓上市，分別是湖北東信、江蘇遠(yuǎn)恒、國(guó)藥集團(tuán)，上市時(shí)間都早于一致性評(píng)價(jià)開(kāi)啟時(shí)間，早年間黃體酮栓并沒(méi)有什么市場(chǎng)，隨著國(guó)內(nèi)輔助生殖需求增加，銷(xiāo)售額逐年增加，2024年銷(xiāo)售額超過(guò)了四千萬(wàn)。

黃體酮栓有一個(gè)參比制劑，2022年就公布了，與國(guó)內(nèi)上市的規(guī)格不一致，國(guó)內(nèi)25mg，參比制劑400mg。

有市場(chǎng)有參比，但三年過(guò)去了，無(wú)企業(yè)試圖仿制，也不知是何原因？

此次被納入鼓勵(lì)仿制目錄，或許會(huì)改變現(xiàn)狀。

黃體酮是一種孕激素，需要有獨(dú)立產(chǎn)線(xiàn)國(guó)內(nèi)黃體酮等激素類(lèi)產(chǎn)品的專(zhuān)線(xiàn)建設(shè)成本往往以千萬(wàn)起步，研發(fā)生產(chǎn)成本都非常高。

一旦企業(yè)選擇了仿制黃體酮制劑必定做好了攻堅(jiān)準(zhǔn)備，手握技術(shù)或產(chǎn)線(xiàn)，但含黃體酮成分的所有制劑，仿制其實(shí)都不太順利。

比如黃體酮注射劑，參比有多個(gè)規(guī)格，2019年就已有參比制劑，但直到2025年才有仿制成功的企業(yè)。

此前國(guó)內(nèi)已有上市的企業(yè)（規(guī)格10mg、20mg、50mg），以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交仿制全部失敗，留下一排排的失敗記錄，目前只有（1.112ml:25mg）規(guī)格有仿制成功，其他規(guī)格統(tǒng)統(tǒng)不行，足見(jiàn)其難度。

唯一較為順利的只有黃體酮軟膠囊，已有5家企業(yè)過(guò)評(píng)，且無(wú)失敗記錄，但黃體酮口服膠囊因肝臟首過(guò)效應(yīng)，其生物利用度受限，市場(chǎng)占比很低。

黃體酮陰道給藥則巧妙規(guī)避了首過(guò)效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)，且因直接作用于子宮附近，具有優(yōu)越的靶向性和持續(xù)的藥物釋放能力，確保了血藥濃度的平穩(wěn)，是目前已上市的劑型中最受推崇的選擇。

黃體酮陰道緩釋凝膠這一類(lèi)高壁壘制劑，國(guó)內(nèi)企業(yè)前赴后繼研發(fā)，就算失敗了依舊不肯放棄，相信最終總會(huì)有突破的一天。

而黃體酮栓，隨著市場(chǎng)越來(lái)越大，想必會(huì)有新企業(yè)入局競(jìng)爭(zhēng)。

參考：藥事縱橫、邴藥說(shuō)