從“不治之癥”到十年生存率有望達(dá)90%，創(chuàng)新療法讓這類癌癥患者迎來治愈曙光

編者按：慢性髓系白血病（CML）曾被視為“不治之癥”，其病程漫長(zhǎng)且易進(jìn)展至致命階段。21世紀(jì)初，伊馬替尼等靶向藥物的問世，徹底改變了治療格局，使CML從絕癥轉(zhuǎn)為可長(zhǎng)期管理的慢性病。然而，耐藥、終身服藥及生活質(zhì)量問題仍是當(dāng)前挑戰(zhàn)。近年來，針對(duì)耐藥機(jī)制、免疫療法等創(chuàng)新研究不斷涌現(xiàn)，為患者帶來深度緩解甚至功能性治愈的希望。作為行業(yè)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期以來通過一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，持續(xù)助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法研發(fā)，推動(dòng)包括CML在內(nèi)的各類癌癥療法的研發(fā)進(jìn)程，以造福病患。

慢性髓系白血病（CML）是一種進(jìn)展相對(duì)緩慢的白血病類型，起源于骨髓造血細(xì)胞，并逐漸擴(kuò)散至外周血液。該病多發(fā)于中老年人，約占成人白血病病例的15%，在兒童中較為罕見。

早在19世紀(jì)初期，白血病首次被確認(rèn)為一種獨(dú)立疾病，當(dāng)時(shí)的臨床描述已高度符合CML的某些特征。CML的自然病程具有明顯的階段性，一般可分為慢性期、加速期和急變期三個(gè)階段，全程可持續(xù)數(shù)年。然而，一旦進(jìn)入急變期，患者預(yù)后將急劇惡化，中位生存期通常僅為3至6個(gè)月。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，CML被視為“不治之癥”。隨著同種異體干細(xì)胞移植技術(shù)的改進(jìn)以及干擾素α的臨床應(yīng)用，該病的治療效果有了顯著提升：患者中位生存時(shí)間從過去的3年延長(zhǎng)至5-7年，五年生存率從不足20%提高至50%-60%，超過30%的患者可在確診后能夠存活十年以上。盡管如此，絕大多數(shù)患者仍會(huì)從慢性期進(jìn)展至加速期，并最終發(fā)展為致命的急變期。

真正的治療突破始于Gleevec（imatinib，伊馬替尼）的問世。自2001年獲批以來，伊馬替尼在CML治療中取得了令人矚目的成就，被譽(yù)為“難以復(fù)制的抗癌奇跡”。此后，更多CML創(chuàng)新療法獲批或仍處于研發(fā)進(jìn)程中，不斷為患者帶來新的希望。

作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了一系列CML新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款CML療法的研發(fā)進(jìn)程并造福病患。本文將再次回顧C(jī)ML創(chuàng)新療法的攻堅(jiān)歷程，并向那些不懈努力的奉獻(xiàn)者們致以崇高敬意。

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接力找到致癌“真兇”

1956年，一名叫Peter Nowell的年輕人加入了位于費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)病理系，專注于白血病和淋巴瘤的研究。為探究染色體與血液癌癥之間的關(guān)聯(lián)，他采用了一種新穎的染色技術(shù)：讓細(xì)胞先在玻璃片上生長(zhǎng)至特定階段，再經(jīng)泡水處理使其脹破，隨后使用姬姆薩染液（Giemsa staining）使染色體從細(xì)胞中清晰顯現(xiàn)出來。不久，他與另一名研究生共同觀察到一種規(guī)律現(xiàn)象：在CML患者的癌細(xì)胞中，第22號(hào)染色體總是明顯短了一截。

研究人員敏銳判斷這并非偶然。在后續(xù)對(duì)7名白血病患者的分析中，他們發(fā)現(xiàn)幾乎所有細(xì)胞中都存在這條縮短的22號(hào)染色體。隨后發(fā)表的數(shù)篇論文震動(dòng)了癌癥研究領(lǐng)域，證實(shí)超過90%的CML患者攜帶縮短的22號(hào)染色體，且證實(shí)了癌癥是從單個(gè)突變細(xì)胞繁衍而來的假說。為紀(jì)念這一發(fā)現(xiàn)，該染色體被命名為“費(fèi)城染色體”。

那么，染色體變短與CML之間究竟存在怎樣的機(jī)制關(guān)聯(lián)？1973年，芝加哥大學(xué)的Janet Rowley教授進(jìn)一步揭示了真相：費(fèi)城染色體之所以縮短，是由于22號(hào)和9號(hào)染色體發(fā)生了片段交換。她推斷，這種染色體易位很可能是細(xì)胞癌變的關(guān)鍵原因。

十年后，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學(xué)的研究人員進(jìn)一步闡明了其內(nèi)在機(jī)制：9號(hào)染色體上ABL基因與22號(hào)染色體上BCR基因由于染色體易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。該基因編碼的蛋白質(zhì)會(huì)持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地分裂，最終引發(fā)癌癥。到1990年，科學(xué)家通過在小鼠模型中表達(dá)

BCR-ABL

新藥研發(fā)之路與“神藥”誕生

盡管CML的發(fā)病機(jī)制在20世紀(jì)90年代才基本闡明，但其治療探索早已起步。20世紀(jì)80年代早期，干擾素α問世，與放療以及后續(xù)出現(xiàn)的烷基化劑、羥基脲共同構(gòu)成了當(dāng)時(shí)的主要治療手段。同種異體干細(xì)胞移植也在同期被證實(shí)可為部分患者帶來長(zhǎng)期無(wú)病生存甚至治愈的希望，盡管治療風(fēng)險(xiǎn)較高。

然而，對(duì)大多數(shù)CML患者而言，這些傳統(tǒng)療法效果仍然有限。因此，開發(fā)更有效療法迫在眉睫。

隨著對(duì)CML發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，Bcr–Abl蛋白激酶被視為潛在的靶向治療突破口。20世紀(jì)80年代末，Ciba Geigy公司（后與Sandoz合并成立諾華）啟動(dòng)了針對(duì)蛋白激酶抑制劑的研發(fā)。在一個(gè)針對(duì)蛋白激酶C（PKC）的項(xiàng)目中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種2-苯氨基嘧啶衍生物具有成藥潛力，能夠同時(shí)抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。盡管該化合物特異性較差，不具備直接治療價(jià)值，卻為后續(xù)藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵起點(diǎn)。

基于此先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)開展了一系列合成優(yōu)化工作，不僅提升了分子的藥理特性，也實(shí)現(xiàn)了口服給藥的可能。經(jīng)過多輪結(jié)構(gòu)修飾，最終獲得的分子顯示出極高的特異性抑制能力：只要細(xì)胞表達(dá)Bcr-Abl蛋白，其生長(zhǎng)即受到顯著抑制。研究人員判斷其已具備推進(jìn)至下一階段的潛力。

在隨后的臨床前實(shí)驗(yàn)中，研究人員進(jìn)一步優(yōu)化了給藥方案，并獲得了積極數(shù)據(jù)。1998年6月，這款名為伊馬替尼的Bcr-Abl抑制劑進(jìn)入歷史性的人體試驗(yàn)階段。該1期臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是尋找最大耐受劑量。研究招募了經(jīng)既往治療無(wú)效的重癥患者，每天口服伊馬替尼。結(jié)果顯示，藥物耐受良好，且療效“驚人”：在54名接受300 mg劑量治療的患者中，53名實(shí)現(xiàn)了血液學(xué)上的完全緩解！

這一突破性進(jìn)展迅速推動(dòng)伊馬替尼進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。1999年啟動(dòng)的2期研究再次驗(yàn)證了其療效，并顯示療效持久：治療一年半后，患者無(wú)進(jìn)展生存率仍達(dá)89.2%。基于此，美國(guó)FDA在2期臨床試驗(yàn)后即加速批準(zhǔn)該新藥上市。這款藥物的產(chǎn)品名即為廣為人知的格列衛(wèi)。

獲批之后，其3期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步完成。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，伊馬替尼在所有關(guān)鍵療效指標(biāo)上均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。該藥物徹底改變了CML的治療格局：患者五年生存率大幅提升至89%，且在治療5年后，存活患者中仍有高達(dá)98%的患者維持血液學(xué)完全緩解。基于卓越的臨床效益，伊馬替尼被WHO納入基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，成為了全球CML治療的基石藥物。

解決耐藥性，更多創(chuàng)新療法涌現(xiàn)

伊馬替尼自2001年獲批問世以來，在CML的治療上取得了堪稱難以復(fù)制的抗癌奇跡。然而，隨著其成為一線療法，臨床上逐漸出現(xiàn)多種耐藥機(jī)制，部分與BCR-ABL基因相關(guān)，部分則不相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約4%的患者會(huì)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥。

2006年6月，百時(shí)美施貴寶公司的Sprycel（dasatinib，達(dá)沙替尼）獲得FDA批準(zhǔn)。這是一種口服多激酶抑制劑，用于對(duì)包括伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的CML所有病期的成人患者。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼耐藥常伴隨Bcr–Abl蛋白激酶結(jié)構(gòu)域突變，阻礙藥物與靶點(diǎn)結(jié)合。而達(dá)沙替尼在與Abl蛋白結(jié)合時(shí)對(duì)蛋白構(gòu)象要求較寬松，對(duì)除T315I突變株外的多數(shù)耐藥突變?nèi)跃呋钚裕梢种苼碜砸榴R替尼敏感或耐藥患者的Bcr-Abl陽(yáng)性骨髓前體細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)患者生存期。

2007年10月，諾華公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于獲FDA批準(zhǔn)治療對(duì)現(xiàn)有療法有耐藥性或不耐受的CML患者。這種化合物也具多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多個(gè)成員。在后續(xù)長(zhǎng)達(dá)10年的ENESTnd研究中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊馬替尼作為一線治療的10年預(yù)估總生存率都能達(dá)到約90%！

輝瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美國(guó)獲批，用于治療對(duì)既往治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費(fèi)城染色體陽(yáng)性CML（Ph+ CML）成人患者。一項(xiàng)3期臨床研究顯示，與接受標(biāo)準(zhǔn)療法的對(duì)照組相比，接受博舒替尼治療的患者在12個(gè)月后達(dá)到的主要分子學(xué)緩解（MMR）的比例更高，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率（CCyR）達(dá)77.2％，優(yōu)于對(duì)照組的66.4％。

同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司的Iclusig（ponatinib，帕納替尼）被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對(duì)酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的不同病期的CML。在一項(xiàng)有449例CML和Ph+ ALL患者參與的臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)CML患者表達(dá)費(fèi)城染色體遺傳突變細(xì)胞的百分率降低，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解也證實(shí)了帕納替尼的有效性。

在中國(guó)，翰森制藥研發(fā)的TKI藥物——豪森昕福（甲磺酸氟馬替尼）于2019年11月獲批，用于治療Ph+ CML慢性期成人患者。這是在TKI藥物尼洛替尼分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行優(yōu)化的二代分子靶向藥，對(duì)胰腺、肝腎功能損傷明顯下降。2021年11月，第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奧雷巴替尼）在中國(guó)正式獲批，它能高效抑制Bcr-Abl及包括

T315I

Bcr-Abl

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就在奧雷巴替尼獲批的前一個(gè)月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了一款變構(gòu)抑制劑新藥Scemblix（asciminib，阿思尼布），治療既往接受過兩種以上TKI治療的慢性期Ph+ CML成人患者，同時(shí)對(duì)該類患者中攜帶

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圖片來源：123RF

不斷接近“治愈”彼岸

隨著伊馬替尼等藥物的應(yīng)用，大多數(shù)CML已變成了可長(zhǎng)期管理的“慢性病”。但為了防止疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，很多CML患者通常需要終身服藥；而且隨著病情得到有效控制，越來越多的患者期望獲得更高的生活質(zhì)量，并渴望實(shí)現(xiàn)徹底治愈。值得期待的是，現(xiàn)有大量研究證實(shí)，某些類型CML患者在達(dá)到持續(xù)深度分子學(xué)緩解后，具備安全停藥的可能性，未來有望僅需定期復(fù)查。

針對(duì)相當(dāng)一部分患者面臨的耐藥或不耐受問題，除TKI藥物和造血干細(xì)胞移植外，近年來也涌現(xiàn)出針對(duì)CML干細(xì)胞和特異性信號(hào)通路的靶向藥物。此外，免疫療法作為清除微小殘留病灶的補(bǔ)充策略，也日益受到關(guān)注。

可以看出，CML的治療已從昔日的“絕癥”，逐步走向有藥可治，甚至部分患者可實(shí)現(xiàn)功能性治愈。過去25年間，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款CML創(chuàng)新療法。與此同時(shí)，目前數(shù)十種針對(duì)CML的新療法正處于研發(fā)階段，涵蓋小分子靶向藥、細(xì)胞療法、抗體藥物及寡核苷酸療法等多種類型，有望在未來為患者帶來新的希望。

隨著科研工作者不斷突破CML治療中的一個(gè)個(gè)難關(guān)，相信治愈的曙光將逐漸照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，為更多患者帶來希望。藥明康德也將持續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力支持全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)生產(chǎn)，讓科學(xué)突破真正轉(zhuǎn)化為患者的福祉。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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