中科院1區: 上中醫曙光醫院揭示健脾強肌顆粒通過AMPK/PGC-1α軸改善小鼠衰老引起的少肌癥

【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫藥大學附屬曙光醫院的研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示健脾強肌顆粒通過AMPK/PGC-1α軸改善SAMP8小鼠衰老相關性少肌癥。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Jianpi Qiangji Granule ameliorates aging-associated sarcopenia via AMPK/PGC-1α axis in SAMP8 mice

背景：肌少癥是一種與年齡相關的綜合征，其主要特征是肌肉質量和功能的逐漸下降。它經常與跌倒、骨折和住院等不良后果有關，通常會導致巨大的經濟負擔和嚴重的健康危害。目前，肌少癥的有效藥物治療仍然不可用。健脾強肌顆粒（JQG）是一種中藥配方，在臨床和臨床前研究中都顯示出顯著的治療效果。然而，其作用機制尚不清楚。

方法：在體內評估中，建立肌生成小鼠模型，評估JQG對體重、肌肉質量和行為參數的影響。對肌肉組織進行組織病理學檢查，包括分析肌纖維橫截面積（CSA）分布和量化肌纖維類型特異性標志物。通過蛋白質印跡法測定萎縮相關蛋白的表達。對衰老相關表型進行評分，并評估肌肉組織中與衰老相關的生物標志物。轉錄組學分析：采用RNA測序預測JQG改善少肌癥的潛在途徑。利用含JQG的血清和通路特異性抑制劑進行了體外實驗，以進一步驗證JQG對少肌癥的治療效果，并闡明其潛在機制。

結果：JQG治療顯著增加了瘦體重和運動能力，同時減少了脂肪量（p<0.05）。它改善了肌肉組織的組織病理學改變，增加了脛前肌和腓腸肌的CSA（p<0.001），并將纖維尺寸的分布向更大的直徑方向移動。JQG還降低了衰老評分（p<0.01），下調了衰老相關分泌表型（SASP）因子的表達（p<0.05），并逆轉了衰老相關的纖維類型轉換。在體內和體外，JQG降低了萎縮相關蛋白和基因（Trim63，Fbxo32）的表達（p<0.05），從而改善了肌肉和肌細胞的萎縮。轉錄組學分析結合京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集表明，JQG的抗萎縮作用可能涉及AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活及其下游信號傳導。Western blot分析證實，JQG顯著激活了AMPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔活化因子-1α（PGC-1α）軸。體外藥理學AMPK抑制（Dorsomorphin）消除了這種作用，驗證了AMPK/PGC-1α是核心機制靶點。

結論：我們的研究結果表明，JQG通過增強肌肉質量和功能、逆轉病理性纖維類型轉變和減輕肌肉衰老來改善與年齡相關的少肌癥。至關重要的是，AMPK/PGC-1α軸在介導這些治療作用中起著至關重要的作用?？偟膩碚f，這些發現表明JQG是預防和治療衰老模型中肌少癥的有前景的候選者。

圖文摘要

【前言】

肌少癥，定義為骨骼肌質量和功能的逐漸喪失，是衰老的標志。臨床上，肌少癥與跌倒、骨折和住院等不良后果的風險增加有關，歐洲老年人肌少癥工作組（EWGSOP）2019年的更新強調低肌肉力量是主要診斷標準。從流行病學角度來看，肌少癥影響全球10%-27%的老年人，在合并癥患者中患病率更高，預后更差。隨著全球人口老齡化的快速發展，肌少癥已成為一種主要的公共衛生負擔，影響了壽命和生活質量。因此，闡明潛在的發病機制和開發新的治療方法對老齡化社會至關重要。

近年來，已經探索了幾種針對少肌癥個體機制的藥理學策略。這些包括選擇性雄激素受體調節劑（SARMs）、肌肉生長抑制素抑制劑和抗炎藥。雖然這些干預措施在臨床前模型中顯示出了一些療效，但它們轉化為臨床成功的程度并不高。這些單靶點治療方法的一個主要局限性是，它們未能解決肌少癥的多因素和全身病理生理學問題。例如，盡管肌肉生長抑制素抑制劑可能會促進肌肉肥大，但它們往往無法提高肌肉力量或體能，并可能帶來意想不到的副作用風險。

鑒于這些挑戰，人們越來越需要新的、多靶點的方法，可以同時調節幾個關鍵的病理途徑，特別是那些涉及線粒體穩態的途徑。中醫藥具有多靶點和最小的副作用，為開發針對肌少癥的新型干預措施提供了一條有前景的途徑。健脾強肌顆粒是上海中醫藥大學附屬曙光醫院研制的一種經驗性中藥方劑。幾十年來，它一直被臨床用于改善少肌癥患者的身體活動能力和肌肉力量，其基礎是中醫“健脾補腎”的原則，這是一種具有臨床效益的策略。該配方由《中國藥典》記載的八種植物組成。JQG的主要成分是黃酮類化合物、皂苷和生物堿，具有免疫調節、抗氧化/抗炎作用、鎮痛、益氣和肌肉骨骼強化作用。然而，JQG治療少肌癥的潛在作用機制尚不清楚。

為了解決這一差距，本研究旨在使用體內和體外綜合模型系統地研究JQG的抗肌生成作用，通過轉錄組分析闡明其機制，以確定核心信號通路和治療靶點，并通過實驗驗證這些發現。這項工作將為基于中醫的少肌癥干預提供強有力的藥理學證據，并有助于開發新的機制驅動的治療策略。

【結果部分】

1.健脾強肌顆粒的UPLC-Q-Orbitrap-MS分析。

2.JQG對SAMP8小鼠體成分的影響。

3.JQG治療后SAMP8小鼠肌肉萎縮的組織病理學和分子分析。

4.JQG治療后肌肉功能和纖維類型組成的評估。

5.JQG干預后肌肉組織衰老表型的評價。

6.轉錄組學分析和AMPK-PGC-1α通路驗證。

7.含JQG血清對Dexa誘導的C2C12肌管萎縮的體外影響。

8.AMPK信號在介導JQG對C2C12肌管作用中的作用。

9.JQG通過激活AMPK-PGC-1α信號通路改善少肌癥。

【結論與討論】

總之，我們的研究結果提供了新的證據，表明JQG通過同時抑制蛋白水解和激活AMPK/PGC-1α軸來減輕肌少癥，從而改善線粒體功能和肌肉完整性。這些結果推進了對一種廣泛使用的傳統藥物的機制理解，并突顯了其作為少肌癥多靶點干預的潛力。同時，制劑變異性、劑量等效性和安全性評估的局限性強調了進一步臨床前和臨床研究的必要性。通過解決這些問題，JQG可能有助于制定有效的策略來對抗與年齡相關的肌肉衰退。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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