中醫藥骨科-1區：甘草活性成分通過調節PI3K/AKT/FOXO3A自噬軸緩解骨關節炎進展

【寫在前面】：本期推薦的是由揚州大學附屬蘇北人民醫院骨科、大連醫科大學等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示甘草活性成分(光甘草定)通過調節PI3K/AKT/FOXO3A自噬軸緩解骨關節炎進展。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Glabridin mitigates osteoarthritis progression through modulation of the PI3K/AKT/FOXO3A autophagy axis

背景

骨關節炎（OA）是一種常見的退行性關節疾病，其特征是軟骨破壞和細胞平衡紊亂。雖然光甘草定Glabridin（Gla）顯示出抗炎和抗氧化的特性，但Gla在OA背景下的確切治療機制尚不清楚。本研究的目的是查明和驗證Gla通過其提供保護以防止OA進展的關鍵分子途徑。

目的

本研究旨在探討Gla調節軟骨細胞細胞外基質（ECM）代謝的分子機制，揭示其對骨關節炎（OA）進展治療影響的關鍵靶點和信號通路。

方法

我們使用了一種多方面的方法，首先對網絡藥理學和RNA測序進行綜合分析，以預測Gla的關鍵分子靶點和信號通路。然后，我們進行了分子對接和表面等離子體共振（SPR），以驗證Gla和FOXO3A之間的直接物理相互作用。使用qPCR、蛋白質印跡、免疫熒光和自噬通量報告器在人類軟骨細胞中證實了功能后果。我們通過證明FOXO3A的siRNA介導的敲除消除了Gla的作用，確立了FOXO3A在其中的核心作用。最后，我們使用組織學染色和OARSI評分評估了Gla在ACLT誘導的OA小鼠模型中的治療效果。

結果

我們的結果表明，Gla通過調節PI3K/AKT/FOXO3A軸來減輕IL-1β誘導的ECM降解。Gla直接結合FOXO3A，促進其去磷酸化和核轉位，以激活自噬相關基因。Gla的局部給藥顯著減輕了體內OA的進展，這反映在軟骨退化減少和OARSI評分提高上。3-MA對自噬的抑制加劇了OA病理，Gla部分逆轉了這一作用。

結論

我們的研究表明，Gla通過直接靶向FOXO3A并激活自噬途徑來保護軟骨細胞并減緩OA的進展。這一機制突顯了Gla作為骨關節炎新型疾病調節劑的潛力。

圖文摘要

【前言】

骨關節炎（OA）是一種緩慢進展的退行性疾病，影響滑膜關節。臨床上，其特征是關節組織逐漸衰退、持續的傷害性疼痛和功能限制。病理學上，這種情況是由軟骨基質降解、異常軟骨下骨代謝和慢性低度滑膜炎的多因素相互作用引起的。目前的治療主要是為了緩解癥狀，通常依靠非甾體抗炎藥（NSAIDs）進行短暫鎮痛，盡管它們有胃腸道出血和心血管事件的相關風險。盡管假體內關節置換術被認為是終末期骨性關節炎的最終治療方法，但由于手術并發癥、假體耐用性問題以及資源有限環境中的成本限制，它面臨著局限性。這些挑戰凸顯了迫切需要針對慢性低度炎癥、細胞外基質代謝失調和軟骨細胞凋亡等關鍵病理過程的病理生物學干預骨關節炎藥物（DMOAD）。專注于這些途徑的新藥理學藥物在臨床前研究中已顯示出初步潛力；然而，由于生物利用度低和缺乏組織特異性，它們在臨床環境中的使用受到限制。

光甘草定 Glabridin（Gla）是一種從甘草中提取的異丙烯基異黃酮，由于其多種藥理學特性，對OA具有治療前景（Zhang等人，2023）。我們之前的研究表明，Gla在實驗模型中能夠顯著抑制IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡，減緩OA進展（Dai等人，2021）。然而，關于該化合物的特定分子靶點和上游調控機制的關鍵問題仍未得到解答。因此，本研究旨在探索Gla在OA中的治療機制，以確定其作為新型DMOAD的潛力。

【結果部分】

1.Gla通過調節ECM代謝減輕IL-1β誘導的軟骨細胞損傷。

2.綜合網絡和轉錄組分析確定FOXO3和自噬是關鍵靶點。

3.Gla直接結合并激活FOXO3A，抑制PI3K/AKT通路。

4.Gla激活自噬以保護軟骨細胞免受IL-1β誘導的損傷。

5.FOXO3A是Gla誘導自噬的關鍵介質。

6.Gla緩解小鼠骨關節炎模型中的軟骨退化。

7.Gla驅動FOXO3A介導的自噬以保護體內軟骨。

8.Gla介導的骨關節炎（OA）自噬機制的提出。Glabridin（Gla）通過激活自噬來保護軟骨細胞并緩解OA進展，自噬是通過PI3K/AKT/FOXO3A信號通路調節的。

【結論與討論】

我們的研究表明，Gla通過調節PI3K/AKT/FOXO3A軸有效地維持了ECM穩態和自噬通量，為骨關節炎提供了一種雙重治療方法。這些結果通過平衡安全性和有效性考慮，特別是在利用靶向遞送方法降低系統性風險時，有助于DMOAD的進步。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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