從“沉默的殺手”，到99%的治愈率，變革性療法如何為患者帶來新生？

編者按：在人類與疾病的斗爭中，很少有疾病能被完全消滅，但丙肝很有可能成為一個例外。世界衛生組織（WHO）已提出“2030年消除丙肝”的目標。從昔日“沉默的殺手”到泛基因型藥物實現99%的治愈率，從干擾素時代對不良反應的忍受，到如今靠口服藥數月即獲得治愈——這場持續數十年的科學征程，改寫了無數患者的命運，更創造了現代醫學史上的一大奇跡。尤其過去二十多年來，科研界和產業界攜手攻堅，成功研制出直接抗病毒藥物（DAAs），不僅讓治愈丙肝成為現實，更賦予我們迎戰更多疾病的勇氣和信心。

藥明康德在成立至今的25年里，不僅見證了產業攻克丙肝這一輝煌篇章，更始終與全球合作伙伴并肩同行，為戰勝丙肝貢獻力量。正是這樣的歷程與積淀，讓我們更加堅定信念，持續賦能和支持客戶，攜手向更多疾病發起挑戰。這篇文章將再次回望這段科學傳奇，點亮丙肝攻克歷程中的那些里程碑時刻，并向為這一成就付出汗水的每一個人致敬。

科學界接棒合力，揪出“沉默的殺手”

丙肝病毒的蹤跡可追溯至公元前3000年的黃疸性肝炎，但人類真正認識它，不過幾十余年。1965年后，乙肝和甲肝病毒相繼被發現，但當時的一位科學家Harvey J. Alter教授卻發現，它們并非肝炎病毒的全部——近80%輸血后肝炎病例既非甲肝也非乙肝，暗示還存在第三種以以血液等體液傳播，隱匿流行的肝炎病毒。1975年，Alter教授團隊將其命名為“非甲非乙型肝炎”。但在之后長達15年里，受限于技術，科學家們始終未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。

轉機出現在1989年， Michael Houghton教授團隊利用分子克隆技術成功分離出丙肝病毒RNA片段，終于揭開了它的真容。這一突破推動丙肝檢測進入精準時代。隨著檢測技術發展和全球標準化推進，到1992年，丙肝病毒已基本從輸血渠道中清除，每年使數百萬人免于感染。

病毒雖被“認出”，新的難題卻接踵而至：丙肝病毒極難在實驗室中復制，令藥物研發寸步難行。關鍵時刻，Charles Rice教授和Ralf Bartenschlager教授取得關鍵突破。Charles Rice教授通過比對大量患者丙肝病毒RNA，成功鎖定了它們的“共有序列”。兩年后，Bartenschlager教授在此基礎上，首次構建出可高效復制丙肝病毒的細胞系。至此，科學家們終于擁有了篩選丙肝藥物的工具，為直接抗病毒藥物的誕生鋪平道路。

2020年，Harvey J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles Rice教授因在丙肝病毒發現中的重要工作和貢獻，共同榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。

▲2020 年的諾貝爾生理學或醫學獎得主（圖片來源：諾貝爾獎官網）

破冰時刻：首代直接抗丙肝病毒藥物問世

在DAAs出現之前，丙肝治療依賴干擾素合并利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物），但這樣“一刀切”式的“標準方案”療效有限且不良反應顯著。科學家一直努力尋找更具針對性、更安全的抗病毒藥物。

隨著丙肝病毒體外培養的難題被突破，研究者們陸續發現NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶成為抗丙肝病毒靶點的潛力：它們分別調控病毒蛋白水解、復制調節和RNA復制過程，針對這些靶點有望高效抑制病毒。

NS3/4A蛋白酶抑制劑是最早上市的丙肝特異性DAAs。2011年起，boceprevir、telaprevir、simeprevir等首批DAAs相繼經美國FDA批準上市，“干擾素注射+利巴韋林+DAA”成為丙肝臨床標準治療方案，并將臨床治愈率從40%提高到了80%以上，標志著丙肝治療進入新階段。

盡管這批藥物仍需聯合干擾素和利巴韋林，且覆蓋基因型有限，但它們讓丙肝患者第一次真切看到了治愈的曙光。

圖片來源：123RF

治療革命：從靶點突破到泛基因型治愈

當NS3/4A蛋白酶抑制劑為丙肝治療帶來曙光之際，針對NS5A蛋白與NS5B聚合酶的藥物研發也已開啟。

2005年， Michael J. Sofia博士加入了生物技術公司Pharmasset，著手研發靶向NS5B RNA聚合酶的藥物。歷經多年探索，其團隊確定了一種兼具優異藥效與藥代特性的分子——PSI-7977，也就是后來的明星藥物索非布韋（sofosbuvir，又稱索磷布韋）。

2012年，吉利德科學收購了Pharmasset，持續推進索非布韋的開發。2013年初公布的一項臨床試驗顯示，索非布韋聯合利巴韋林治療基因2/3型丙肝患者12周，治愈率達到100%，且無需使用干擾素。同年年底，索非布韋獲FDA批準上市，成為首個無需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物。

《細胞》雜志盛譽索非布韋為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”。Michael J. Sofia博士也因其這一突破與 Charles Rice教授、Ralf Bartenschlager教授共同獲得2016年拉斯克臨床醫學研究獎。

▲2016拉斯克臨床醫學研究獎獲得者（圖片來源：拉斯克獎官網）

繼索非布韋之后，更多DAAs藥物陸續問世：吉利德科學的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir）、百時美施貴寶公司的Daklinza（daclatasvir）、艾伯維公司的Viekira Pak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，不斷拓展丙肝治療的覆蓋人群和用藥選擇。

2016年，默沙東（MSD）的復方制劑Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）獲FDA批準上市。該藥由兩種新化學實體（NCEs）組成，分別為NS5A抑制劑和NS3/4A蛋白酶抑制劑。它進一步拓展了治療范圍——能同時治療HCV 1型和4型成人患者，也能聯合利巴韋林治療特定的丙肝患者群體，成為丙肝新藥研發的又一重大成就。美國化學會（American Chemical Society）于2017年授予了Elb/Gra研發團隊年度“化學英雄”獎，三名藥明康德員工也位列其中。

隨著泛基因型丙肝藥物如吉利德科學的Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir）和Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir），艾伯維公司的Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir）等相繼推出，丙肝治療進入全覆蓋、高治愈的新時代。這類方案能有效應對多種甚至所有主要的基因型，極大提升了治療便利性和可及性。

在中國，歌禮的戈諾衛（達諾瑞韋）和新力萊（拉維達韋）、銀杏樹藥業的凱力唯（可洛派韋）、圣和藥業的圣諾迪（奧磷布韋），以及東陽光藥業的衛恩（依米他韋）、東英賀（艾考磷布韋）、東衛卓（萘坦司韋）等也陸續獲NMPA批準上市，為全球丙肝清除行動貢獻了重要力量。

據《柳葉刀》今年5月發表的研究顯示，采用泛基因型一線用藥方案，患者每日一次服藥、連續12周，治愈率已達99%。 丙肝，這一曾被視為不治之癥的感染病，已迎來可被徹底攻克的歷史性時刻。

治愈時代：合力推進“消除丙肝”目標

從世紀之交科學界拉開了DAAs新藥研發的序幕，到如今丙肝患者僅需每日口服藥片數月，治愈率高達99%的跨越式突破。這20余年的新藥研發歷程，無疑在人類抗擊疾病史上寫下了重要一頁。

過去十幾年間，藥明康德也積極助力全球合作伙伴，成功推動多款丙肝新藥問世，造福病患。

盡管丙肝之戰已近尾聲，科學探索卻從未止步。目前甲肝和乙肝已有預防疫苗，但丙肝疫苗開發仍面臨病毒易變異等復雜挑戰。此外，在全球范圍內提高直接抗病毒藥物的可及性，依然任重道遠。

在此背景下，藥明康德也將繼續發揮一體化、端到端的CRDMO平臺優勢，助力全球合作伙伴加速新藥研發，共同攻堅肝病防治難題，推動肝病的預防、治愈與消除。我們期待與業界攜手前行，持續突破，將更多變革性療法帶給患者，早日實現“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反 對文中觀點 。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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