APSB| 張伯禮團隊揭示中藥訶子活性成分訶子鞣酸靶向Mpro，可作為廣譜的新冠肺炎抑制劑

SARS-CoV-2及其變種引起的持續存在的COVID-19流行突顯了開發特定抗病毒藥物的緊迫性。到目前為止，已確認超過7.74億例，世界衛生組織（WHO）報告了超過704萬例死亡。在過去的三年中，一些抗病毒藥物已獲準用于治療COVID-19，包括Remdesivir和Molnupiravir作為RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，Paxlovid和Xocova（恩賽特韋）作為SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制劑3，以及靶向白細胞介素-6受體（IL-6）的托珠單抗。然而，其中一些藥物由于安全性和耐藥性高風險而無法滿足臨床實踐。為了在未來征服重新出現的SARS-CoV-2，迫切需要發現和儲備更多有效和生物安全的廣譜抗病毒藥物。

2025年9月22日，天津中醫藥大學 張俊華/王躍飛/張伯禮院士團隊，南開大學饒子和院士團隊、 深圳市第三人民醫院 趙耀 在《APSB》（IF 14.6）發表題為“Targeting SARS-CoV-2 main protease for the discovery of a broad-spectrum COVID-19 inhibitor by intensive multi-tiered validation”的文章。 基于熒光共振能量轉移（FRET）的檢測被用來確認其對Mpro的抑制活性。熱移位檢測（TSA）、表面等離子體共振（SPR）和光譜偏移分析（SpS）被進行以深入了解Mpro和 訶子鞣酸（ CHLA）之間的強結合相互作用。 CHLA結合在Mpro域I和II之間的獨特凹槽中，這與傳統的底物結合口袋不同，縮小了Mpro的底物結合口袋。 這些發現提出了一種新的結合口袋和結合模式，這對于抑制劑篩選和抗病毒機制的揭示至關重要。

研究人員從 Terminalia chebula Retz. 中分離出的訶子鞣酸（CHLA）被證明是一種強效的非肽類模擬物和非共價 Mpro 抑制劑。CHLA 發生了分子間相互作用，并為 Vero E6 細胞提供了對一系列 SARS-CoV-2 變體（包括野生型、德爾塔、奧密克戎 BA.1、BA.2.3、BA.4 和 BA.5）的顯著保護作用，其 EC50 值低于 2 微摩爾/升。此外，體內研究證實了 CHLA 在 K18-hACE2 小鼠中的抗病毒效果。值得注意的是，CHLA 與 Mpro 結構域 I 和 II 之間的獨特凹槽結合，這一發現由 Mpro-CHLA 復合物的高分辨率晶體結構（1.4 埃）所揭示，縮小了 Mpro 的底物結合口袋并誘導 Mpro 聚集。CHLA 被認為是一種變構抑制劑。藥代動力學分析和安全性評估突顯了 CHLA 作為有前景的廣譜抗病毒候選藥物的潛力。這些研究結果揭示了 Mpro 上的一個新結合位點，并證實了 CHLA 具有抗病毒活性，為先導化合物的發現以及闡明抑制作用的潛在分子機制提供了堅實的基礎。

這項研究發現了 Mpro 蛋白上的一個新結合位點，并確定了訶子鞣酸的抗病毒活性，為先導化合物的發現以及闡明抑制作用的潛在分子機制提供了堅實的基礎。

總的來說，本研究提供了一種實用的方法來識別針對特定生物分子的生物活性化合物。在 Mpro 上發現的新型變構位點拓展了抑制劑篩選的范圍，而將 CHLA 識別為變構抑制劑則為潛在治療藥物的結構修飾提供了有價值的見解。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525006409

本期編輯：可愛晨