世界首次！中國醫生體內CAR-T成功治療狼瘡

5位難治性狼瘡患者，經體內CAR-T治療后癥狀顯著緩解，這在全球范圍內尚屬首次。

撰文 | 凌 駿

近日，在系統性紅斑狼瘡（SLE）的治療上，我國科學家團隊再度實現突破性進展。

9月18日，《新英格蘭醫學雜志》發布重磅論文，中國醫生通過體內CAR-T（In Vivo CAR-T）細胞療法，成功治療了5名難治性SLE患者。這也是全球范圍內，首次將體內CAR-T技術推進至自身免疫病患者的人體研究。

此次研究由中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）風濕免疫科主任陳竹教授、德國埃爾朗根-紐倫堡大學Georg Schett教授和本土研發企業協力完成，“患者的恢復情況非常好，SLE疾病活動評分下降，癥狀也得到了顯著改善。”陳竹告訴“醫學界”。

作為CAR-T細胞療法發展中的顛覆性突破，體內CAR-T技術能有效彌補傳統CAR-T技術的諸多臨床痛點，并有望將最高達百萬人民幣的CAR-T療法，治療費用進一步下降幾十至上百倍。

“這是一次革新治療范式的探索，未來我們還將進一步推動研究，力爭為更多的難治性SLE患者提供低成本、低風險的高效治療手段。”陳竹說。

影響數百萬人的自身免疫病

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，影響著全球數百萬人。它會對大腦、肺、腎臟、血液系統產生嚴重損傷，即便是在非急性發作期，患者也將長期被疲勞、皮疹、發燒、疼痛等癥狀折磨。

遺憾的是，目前尚未有任何藥物可以實現SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導緩解并維持。

但長期使用激素、免疫抑制劑會導致一系列副作用，此外，“還有一部分病人，即便嘗試了所有治療方式，病情仍始終處在復發/緩解交替，或持續活動的狀態，生活質量極低，急需全新的療法。”陳竹說。

而CAR-T細胞技術，包括自體CAR-T、異體CAR-T和此次研究團隊使用的體內CAR-T，則被認為是最有可能徹底攻克SLE的前沿療法。

SLE發病的本質，是人體免疫系統出現紊亂，B細胞產生了對自身抗原反應的自身抗體，從而開始攻擊自身組織。而用CAR-T技術改造人體的CD8+ T細胞等后，它們就能識別，并精準消滅異常的B細胞，促進人體免疫重置，使患者恢復至健康狀態。

陳竹告訴“醫學界”，此次接受治療的5名患者，最長的病程已有18年。他們均患有嚴重的難治性SLE，經多種常規療法治療無效，4名患者已發展成狼瘡性腎炎。

發布于《新英格蘭醫學雜志》的研究結果顯示，在完成體內CAR-T注射后僅僅6小時，患者外周血中的CD8+ CD19-CAR T細胞水平便達到峰值。

CAR-T細胞被順利激活，在首次治療后的6小時內，接受2mg劑量患者的循環B細胞明顯減少，接受4mg劑量患者則實現了B細胞的完全清除，且清除狀態持續至第7~10天。

陳竹對“醫學界”解釋道，在完成注射后，我們發現患者的CD8+ T細胞被迅速改造成了具有精準殺傷能力的“CD19-CAR T細胞”，“這一過程非常高效，幾個小時之內就得以完成，超出我們的預期。”

而當CD8+ T細胞被改造完成后，它也迅速在體內發揮了作用，“幾小時內，患者的致病B細胞數量明顯下降，小劑量用藥組患者接近下降90%，高劑量組基本接近完全清除。”

據陳竹介紹，治療至今，隨訪時間最長的一位患者已超過半年，需要使用的激素量大幅減少。

“還有一位患者，因SLE導致了嚴重的血管炎，同時合并神經系統損傷，時常伴有劇烈的頭痛發作。而治療至今4個月，她再未出現過劇烈的頭痛發作，血管炎皮疹也消失了，SLE活動評分從治療前的22分，降低至2分。”陳竹說。

戰勝紅斑狼瘡的全新武器

“醫學界”注意到，德國埃爾朗根-紐倫堡大學Georg Schett教授，是此次研究的通訊作者之一。

Georg Schett教授是使用CAR-T治療SLE的開拓者。2021年，他帶領團隊在《新英格蘭醫學雜志》發表論文，全球首次通過CAR-T療法，成功治療了一名嚴重的SLE女性患者。2024年2月發布的隨訪結果顯示，陸續接受治療的8名患者，均實現免疫重建，且無SLE復發跡象。

Georg Schett教授掀起了CAR-T治療自免疾病的全球研發熱潮，而他正是陳竹的博士生導師。“在推進研究的過程中，Georg Schett教授用他豐富的經驗，給予了我們諸多的指導和建議。”陳竹說。

從2023年起，陳竹團隊啟動了一系列CAR-T療法針對自免疾病的探索，多次取得重大進展。今年1月，團隊在《細胞·研究》發表突破性研究，全球首次運用第4代自體CAR-T細胞療法，治療了3例難治性類風濕關節炎患者。

而此次針對SLE的體內CAR-T臨床研究項目，則于去年6月開始籌備，“在前期動物實驗良好數據的基礎上，我們陸續通過立項和倫理審查，從今年2月起正式開始啟動臨床研究。”陳竹說。

事實上，盡管自體和異體CAR-T已多次在SLE治療中取得進展，但傳統的CAR-T技術仍面臨著一系列挑戰。

自體CAR-T療法，需要實時提取患者自身淋巴細胞，經實驗室改造后輸回患者體內，其制備周期長，成本較高。截至目前，經獲批上市的自體CAR-T療法，價格均在每針百萬元左右。

異體CAR-T療法則使用健康捐獻者的T細胞，能提前批量化生產。但由于是異體的T細胞，患者存在排斥反應和移植物抗宿主病風險。此外，無論是自體還是異體CAR-T，治療前都需要進行清淋預處理，通過化療清除患者體內原有的淋巴細胞。

體內CAR-T技術則填補了這一系列臨床短板，其通過注射一種或多種基因遞送載體，直接在患者體內改造T細胞，解決了治療的可及性、及時性以及免疫排斥相關問題，“有望降低幾十至上百倍的治療費用，同時無需清淋預處理，避免了因化療導致的感染等風險。”陳竹說。

體內CAR-T的一大挑戰是靶向性，它必須在體內精準改造CD8+ T細胞，而不對其他細胞產生影響。而基于前期的技術攻關，“研究顯示，我們的體內CAR-T技術靶向性非常好，避免了脫靶引發的不良反應風險。”陳竹表示。

5位患者的治療結果顯示，CAR在非CD8+ T細胞上的脫靶表達率低于10%。

安全性上，所有患者未發生較高級別的細胞因子釋放綜合征，也未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征。同時，患者未出現有臨床意義的肝酶水平升高或血細胞減少，表明藥物并未出現明顯的器官毒性。

攻克自免疾病的最好機會

在接下去的幾個月里，5位患者還將持續接受密切的隨訪，以進一步觀察治療效果，并加強對安全性的監測。

如果一切順利，更長遠地，陳竹表示，我們還計劃招募更多患者，不斷優化治療流程和方案，包括在患者耐受的情況下，探索增加給藥次數，能否進一步強化療效，并一步步將研究推進至臨床試驗（IND）階段。

論文同樣寫道，此次的數據，支持了體內CAR-T細胞療法，在自身免疫病治療中的潛在應用，未來需收集更多數據，以確定療效持久性，并確定實現長期不用藥緩解所需的適當劑量及治療方案。

事實上，關于“SLE徹底治愈”的定義，目前學界尚未形成統一的共識或標準。即便實現了“臨床緩解”，長期來看，是否還存在其他機制會造成疾病復發、長期安全性如何？需要更多病例、更長時間的研究去加以驗證。

“目前的研究顯示，傳統的自體CAR-T療法或具有更強的療效和持久性，但體內CAR-T則更為可及和便捷，治療安全性也更好。未來，不同療法的上限在哪里？針對不同疾病階段的患者，又該如何制定最合適的診療方案？這都是需要我們持續研究的課題。”陳竹說。

但無論如何，這可能是人類攻克包括SLE在內的自身免疫性疾病最好的一次機會。

目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多種不同類型自身免疫性疾病的影響。而通過CAR-T細胞療法，“醫學界”查閱發現，近年來，國內外團隊已成功開展了針對SLE、系統性硬化癥、多發性肌炎/皮肌炎、視神經脊髓炎譜系疾病等多類疾病的治療，取得了積極結果。

2023年年初，一家大型跨國藥企甚至聲稱，如今的首要任務，就是探索CAR-T治療自免疾病，優先級甚至超過了在癌癥中的研究。

陳竹表示，包括CAR-T細胞在內，細胞療法的出現，是對傳統抗體治療模式的一種顛覆性變革，實現了治療范式的革新。

“但過去，細胞治療通常被視為一種高端、成本高昂的治療方式，僅能面向少數患者。而如今隨著體內CAR-T技術的發展，我們有望將治療門檻大大降低，惠及更多患者，這也正是醫學研究的價值所在。”陳竹說。

參考文獻：

世界首次！安徽省立醫院體內CAR T成功治療狼瘡 | NEJM

https://mp.weixin.qq.com/s/OOTrFDjF8wilIq4LgzPuUQ

本文來源：醫學界

責任編輯：葉子

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