醫學1區top！浙江中醫藥大學骨傷科團隊基于“髓系骨病”理論揭示了骨質疏松性骨關節炎發病新機制及治療方式

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫藥大學夏漢庭醫師&童培建教授團隊聯合江西中醫藥大學楊文龍教授近期發表于Phytomedicine(中科院1區TOP，IF8.3）的一篇文章，本文的共同第一作者為盛岑卓 、 周星 和 汪靜蕾（浙江中醫藥大學）。本文深入探究了骨質疏松性骨關節炎（ OPOA ）關節軟骨退變和軟骨下骨 （SB） 硬化加速的分子機制，系統性地揭示了加味陽和湯（JWYHD）通過調控ITGB6/TGF-β/CXCR4信號通路，促進骨髓間充質干細胞（MSC）的成骨分化和歸巢，從而治療OPOA的科學內涵。 研究團隊基于“髓系骨病”理論，闡明MSC異常遷移介導的“干骺悖反”現象及 JWYHD 可通過內源性調髓療法修復延緩 OPOA 的機理。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Jiawei Yanghe Decoction Alleviates Osteoporotic Osteoarthritis by Promoting MSC Osteogenic Differentiation and Homing via ITGB6/TGF-β/CXCR4 Pathway

背景

骨質疏松性骨關節炎 （ OPOA ） 是骨關節炎 （ OA ） 的一種 特殊 亞型， 在 世界范圍內 造成了 巨大的健康和經濟負擔。然而， 對于 這種疾病的機制研究和治療策略仍處于探索階段。

目的

通過人體臨床樣本研究、GEO數據庫分析和RNA-seq研究了OPOA進展的關鍵基因。OPOA小鼠模型由OVX和DMM手術相結合建立，使用不同濃度的JWYHD治療。在體內，

方法

通過 行為學實驗 、micro-CT和組織病理學檢查評估OPOA的病理狀態和JWYHD的治療效果。在體外，通過WB、qRT -PCR、Transwell 實驗 、 劃痕實驗 和 免疫熒光 共染評估間充質干細胞（MSC）的成骨分化和遷移能力。

結果

ITGB6/TGF-β在OPOA的發病機制中起著至關重要的作用 。我們 提出 了 一個 全新 的概念，即 “ 干骺悖反（ Diaphysis-Epiphysis paradox ） ”，從骨量異常分布的角度 為 研究 OPOA的病理機制提供了 全 新的理論框架。 JWYHD通過保護軟骨、調節骨量平衡、調節MSC遷移，全方位改善OPOA引起的軟骨變性和骨量分布異常。

結論

MSC的異常遷移和成骨分化障礙加速了OPOA的進展。JWYHD通過ITGB6/TGF-β/β-catenin和CXCL12/CXCR4 多 種信號通路實現 對 OPOA的雙向調控。

圖文摘要

【結果部分】

1.與OA相比，OPOA的關節軟骨退變和軟骨下骨硬化加重。

2.在動物模型上，OP通過加速軟骨下骨硬化加速OA進展，并出現“干骺悖反”的病理表現。

3.OPOA患者軟骨下骨區域內ITGB6/TGF-β的表達升高會導致軟骨下骨硬化和軟骨退變加劇。

4.“干骺悖反”可能源于TGF-β/β-catenin介導的成骨分化和依賴于CXCL12/CXCR4的MSC歸巢的同時失調。

5.JWYHD 減輕了關節軟骨退變并逆轉了 OPOA 小鼠的“干骺悖反”。

6.RNA-Seq結果表明，JWYHD通過調節TGF-β信號及其下游通路發揮對OPOA的治療作用。

7.JWYHD激活TGF-β后，通過促進β-catenin核易位和MSC成骨分化治療OPOA。

8.JWYHD激活TGF-β后，通過促進MSC歸巢至骨髓腔治療OPOA。

9.通過LC-MS/MS鑒定JWYHD中的生物活性化合物。

10.機制圖。

【結論與討論】

“髓系骨病”理論認為：中醫學中的“髓”與現代醫學中骨髓腔內的MSC在物質基礎和功能上高度契合，其穩態及周圍微環境的失衡在多種骨關節疾病中發揮了關鍵作用。 通過中藥的內源性調髓療法調控MSC及其周圍微環境穩態有望延緩骨關節疾病的進展。然而“髓—干細胞”功能單元在OPOA中的具體機制尚未明確。本研究采用臨床—動物—細胞三層研究體系，結合多組學與體外驗證，旨在闡明OP如何引起OA軟骨下骨加速硬化及脛骨干髓腔內骨量失衡，從而驅動OPOA的軟骨破壞加速，及調髓復方加味陽和湯通過調控MSC遷移與原位成骨以延緩OPOA進程的具體機制。

在OPOA患者及小鼠模型中，均觀察到關節軟骨損傷加劇，并伴有SB硬化及脛骨干髓腔內骨量丟失。值得注意的是，ITGB6/TGF-β/β-catenin信號通路在軟骨下骨與髓腔區域呈現相反的表達模式?；谶@一發現，本研究創新性地提出“干骺悖反（Diaphysis-Epiphysis paradox）”的概念，即在骨質疏松微環境中，髓腔內大量MSC被異常機械應力招募，經CXCL12/CXCR4軸介導向軟骨下骨區域遷移，并通過過度成骨分化以代償力學改變，最終導致軟骨下骨與髓腔之間的骨量分布失衡。骨量區域性分布異常的概念為OPOA病理機制研究提供了新的理論框架，為未來的治療靶點研究指明了方向。

調髓復方加味陽和湯是在經典方陽和湯的基礎上加入雞血藤、木瓜、漢防己三味藥而成，雞血藤可以活血補血、調經止痛，木瓜能夠舒筋活絡，漢防己有祛風止痛、利水消腫等功效，大大增強了加味陽和湯的療效。與此同時，雞血藤、木瓜、漢防己屬于中藥中的引經藥，可以引藥達下肢，能提升其對于OPOA的靶向治療作用。加味陽和湯干預“髓系骨病”理論中的內源性調髓療法，能夠通過調動內外源性干細胞的遷移、分化與歸巢，最終達到“髓足骨健”的效果。治療后的OPOA小鼠行為學表現顯著改善，關節軟骨退變及軟骨下骨硬化程度明顯減輕，髓腔骨量得以恢復，且該療效呈現濃度梯度依賴性。體外實驗進一步表明，適宜濃度的加味陽和湯含藥血清可通過激活ITGB6/TGF-β/β-catenin信號促進MSC成骨分化，并經由CXCL12/CXCR4軸增強其遷移能力。

OPOA的加速進展與“髓—干細胞”功能框架失衡密切相關，核心機制為MSC異常遷移與異位成骨所引發的“干骺悖反”。加味陽和湯以“調髓”為切入點，通過ITGB6/TGF-β/CXCR4軸精確調控MSC遷移與原位成骨，在恢復髓腔骨量的同時緩解SB硬化、保護關節軟骨。本研究深化了“髓系骨病”理論的干細胞生物學內涵，為OPOA的中西醫機制融合與辨證治療提供了科學依據。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。