侖卡奈單抗長期數據，重塑阿爾茨海默病疾病修飾治療目標

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在9月6日召開的CTAD中國研討會上，來自復旦大學附屬華山醫院的郁金泰教授，為我們帶來了一場題為“侖卡奈單抗長期數據重塑阿爾茨海默病疾病修飾治療目標”的精彩報告。這份報告基于Clarity AD研究的核心階段及其開放標簽擴展（OLE）階段的長期數據，深入剖析了侖卡奈單抗對AD疾病進程的里程碑式影響，以及它如何重塑我們對AD疾病修飾治療目標的理解。

Clarity AD研究概覽：長達4年的早期AD治療

郁教授詳細闡述了Clarity AD研究的核心與OLE階段的設計。這項全球性、安慰劑對照、雙盲、平行組、隨機化研究，共納入了1795名早期AD患者。這些患者包括因AD導致的輕度認知障礙（MCI）和輕度AD癡呆。所有參與者均經淀粉樣蛋白病理學確認，且MMSE評分介于22至30分之間。研究總計涵蓋了長達4年的侖卡奈單抗治療（包括核心隨機雙盲安慰劑對照研究階段和開放標簽擴展階段）。

長期療效顯著：48個月數據揭示侖卡奈單抗持續獲益

侖卡奈單抗治療48個月的長期療效數據顯示接受治療的患者隨著時間的推移，其獲益持續累積，且治療差異不斷增大。這有力地證明了侖卡奈單抗具有延緩疾病進展的疾病修飾作用。

在講座中郁教授特別指出，侖卡奈單抗顯著延緩了患者疾病進展至下一階段和癡呆階段的風險。通過與ADNI自然病程隊列進行對比，我們可以清晰地看到侖卡奈單抗的長期優勢：

• 進展至下一疾病階段的風險顯著降低：在ADNI隊列中，有70.1%的患者進展至下一疾病階段；而在侖卡奈單抗治療組中，這一比例降至53.3%，侖卡奈單抗使疾病進展至下一階段的相對風險降低了34%（疾病進展定義為CDR-SB評分從MCI階段（0.5-4分）進展至輕度AD癡呆（4.5-9分）或中度癡呆（9.5-15.5分））

• 進展至癡呆階段（中度或重度）的風險大幅降低：在ADNI隊列中，有37.4%的患者進展至癡呆階段；而在侖卡奈單抗治療組中，這一比例僅為18.6%，侖卡奈單抗使疾病進展至癡呆階段的相對風險大幅降低了56%

這些數據清晰地揭示，侖卡奈單抗能夠有效延長患者停留在早期疾病階段的時間，并且治療效果的幅度隨時間推移而增加。

此外，對于基線Tau蛋白水平較低的更早期患者，48個月時的認知功能“無下降”和“改善”率也令人鼓舞：

• CDR-SB評分中，69%的患者認知和功能無下降，同時也有56%的患者認知和功能有改善。
• ADCS MCI-ADL評分中，64%的患者日常生活能力無下降，58%的患者有改善。

長期安全性良好：無新增安全信號

在安全性方面，侖卡奈單抗的長期安全性特征得到了確認，沒有出現新的安全信號。報告特別指出，淀粉樣蛋白相關影像學異常-水腫（ARIA-E）的風險主要集中在治療的前3個月，并且通常在6個月內發生。這與血管淀粉樣蛋白清除和血腦屏障通透性增加有關。隨著治療時間的延長，ARIA-E和ARIA-H（微出血）的發生率顯著降低。

皮下注射劑型：優化用藥體驗，提升依從性

為了進一步優化患者的依從性和用藥便捷性，侖卡奈單抗的皮下注射（SC）制劑正在積極研發中。研究顯示，皮下注射劑型與靜脈輸注制劑的藥代動力學特征相似，在療效和安全性方面也具有可比性。其顯著優勢在于用藥更為便捷，可由患者本人、照料者或醫護人員自行給藥。目前，針對360 mg SC作為維持治療的申請已獲得FDA批準。在初始靜脈輸注治療18個月后，患者可轉換為每月10mg/kg的靜脈輸注或360mg SC自動注射器的維持治療方案。

重塑AD連續體：多機制治療展望未來

郁教授強調，侖卡奈單抗的問世正在重塑早期AD連續疾病譜（AD continuum）。這一核心觀點體現在其對AD“自然史”的改變。在未接受治療的“原始AD連續疾病譜”中，疾病會隨著時間的推移不斷進展，認知和功能障礙持續加重。然而，侖卡奈單抗作為新的標準治療（SOC）出現后，它通過持續清除淀粉樣蛋白，能夠進一步減緩疾病進展和認知障礙。

我們可以將這一“重塑”理解為：侖卡奈單抗治療下的AD連續疾病譜，其疾病進展曲線變得更加平緩，患者在早期疾病階段停留的時間得以顯著延長。這意味著，患者的認知功能和日常生活能力可以更長時間地保持在一個相對較好的狀態，改變了AD病程不可逆、加速惡化的固有認知。這種治療效果的累積，使得AD不再是單純的“等待衰退”，而是有了更為積極的干預和管理策略。

這一里程碑式的進展，也促使未來的新型疾病修飾療法需要基于對這一新的AD連續疾病譜的更深入理解來研發。報告指出，未來的DMT目標將是采用多機制方法，全面覆蓋AD的ATN(I)框架，即淀粉樣蛋白（Amyloid）、Tau蛋白（Tau）、神經退行性病變（Neurodegeneration）和炎癥（Inflammation），以實現更全面的疾病干預。這意味著，未來的治療策略將不再局限于單一靶點，而是追求更全面、更個性化的治療方案，以期在侖卡奈單抗所建立的新基礎上，進一步優化AD患者的長期預后。

總結：開啟AD治療新篇章

郁教授的報告不僅清晰展示了侖卡奈單抗在長期治療中持續累積的疾病修飾效應和良好的安全性，更重要的是，它為AD的治療開啟了新的篇章，重塑了疾病修飾治療的目標。隨著皮下注射劑型的優化和未來多機制療法的不斷發展，我們有理由相信，阿爾茨海默病的管理將進入一個更有效、更個性化的時代。