APSB-if14+: 協(xié)和醫(yī)學院等揭示小檗堿抑制肝臟AMPD2促進尿酸降解改善高尿酸血癥

【寫在前面】：本期推薦的是由中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物生物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室/北京協(xié)和醫(yī)學院、吉林大學第一醫(yī)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.5）的一篇文章，揭示脆弱擬桿菌源性琥珀酸通過抑制肝臟AMPD2促進尿酸降解：植物基-小檗堿改善高尿酸血癥的研究進展。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Bacteroides fragilis-derived succinic acid promotes the degradation of uric acid by inhibiting hepatic AMPD2: Insight into how plant-based berberine ameliorates hyperuricemia

近幾十年來，由于生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風的患病率急劇上升。目前推薦用于治療高尿酸血癥的藥物與限制其臨床使用的不良反應(yīng)有關(guān)。在這項研究中，我們報道了小檗堿（BBR）是治療高尿酸血癥的有效候選藥物，其機制可能涉及調(diào)節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物琥珀酸。BBR在急性和慢性高尿酸血癥動物模型中均顯示出良好的治療效果。在一項臨床試驗中，口服BBR 6個月通過調(diào)節(jié)腸道微生物群降低了22名參與者的血尿酸水平，從而導致擬桿菌豐度增加和狹義梭菌1減少。此外，將脆弱擬桿菌移植到ICR小鼠體內(nèi)，結(jié)果表明脆弱擬桿菌對尿酸的治療作用與BBR相似。值得注意的是，擬桿菌屬的代謝產(chǎn)物琥珀酸顯著降低了尿酸水平。隨后的細胞和動物實驗表明，腸道代謝產(chǎn)物琥珀酸通過抑制腺苷酸脫氨酶2（AMPD2）來調(diào)節(jié)肝臟中上游的尿酸合成途徑，AMPD2是一種負責將腺苷酸（AMP）轉(zhuǎn)化為肌苷酸（IMP）的酶。這種抑制導致IMP水平降低，磷酸鹽水平升高。IMP的減少導致下游次黃嘌呤、黃嘌呤和尿酸的產(chǎn)生減少。BBR還顯示出優(yōu)異的腎臟保護作用，改善了與高尿酸血癥相關(guān)的腎病。總之，BBR有可能通過腸-肝軸成為治療高尿酸血癥的有效方法。

圖文摘要

【前言】

小檗堿（BBR）是中藥黃連的主要活性成分。BBR作為治療腹瀉的常見天然藥物，其安全性和有效性已在多年的使用中得到證實。此外，BBR的低溶解度和低滲透性（離子形式）導致生物利用度低，這導致大量BBR在腸道中積累，并提供了BBR與腸道微生物群相互作用的可能性；因此，通過腸道微生物群對BBR的治療效果和機制的研究已經(jīng)出現(xiàn)，包括對高脂血癥2型糖尿病、慢性腎病、帕金森病和非酒精性脂肪肝病18的研究。BBR可能是一種有前景的候選藥物，通過多靶點機制治療能量代謝紊亂。

在這項研究中，我們通過腸-肝軸揭示了BBR對高尿酸血癥的治療作用。BBR顯著緩解了高尿酸血癥和由高尿酸血癥引起的腸道微生物群紊亂。特別是，BBR在動物模型和臨床糞便樣本中恢復了擬桿菌的豐度，降低了狹義梭菌的豐度。脆弱擬桿菌移植實驗表明，脆弱擬桿菌顯著降低了血尿酸水平，增加了琥珀酸含量，從而改變了肝臟中的尿酸代謝。此外，BBR直接抑制AMPD2的活性，以減少肝臟中尿酸的產(chǎn)生，這表明這種天然藥物除了調(diào)節(jié)糖脂代謝外，還可能具有調(diào)節(jié)核酸代謝的潛力。

【結(jié)果部分】

1.BBR顯著改善ICR小鼠的慢性/急性高尿酸血癥。

2.BBR改變了慢性高尿酸血癥動物模型中的腸道微生物群組成。

3.BBR改變高尿酸血癥患者的腸道微生物群組成。

4.脆弱擬桿菌及其代謝產(chǎn)物琥珀酸顯著降低了高尿酸血癥動物模型中的血漿尿酸水平。

5.BBR通過降低肝臟AMPD2活性和通過腸道琥珀酸增加體內(nèi)磷酸鹽水平來抑制尿酸合成途徑。

6.BBR在高尿酸血癥腎病模型中表現(xiàn)出腎臟保護作用。

7.圖文摘要：BBR是一種有前景的治療高尿酸血癥的藥物，其基礎(chǔ)是抑制由腸道微生物群引發(fā)的肝臟AMPD2。

【結(jié)論與討論】

BBR在動物模型和臨床隊列中均顯示出顯著的降尿酸作用。它通過上調(diào)擬桿菌的豐度來增加琥珀酸水平，琥珀酸抑制肝臟中的AMPD2活性以降低尿酸水平（圖7）。BBR還顯示出優(yōu)異的腎臟保護作用，改善了與高尿酸血癥相關(guān)的腎病。基于上述證據(jù)，BBR可能是一種有前景的治療高尿酸血癥的藥物，其作用機制是通過抑制腸道微生物群引發(fā)的肝臟AMPD2活性。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

中醫(yī)藥基礎(chǔ)科研技術(shù)服務(wù)及加群交流：

相關(guān)咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務(wù)（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。