復旦團隊破解肺腺癌免疫抑制關鍵機制，為個性化治療開新窗

【導讀】鑒于腫瘤微環境（TME）的異質性，新輔助免疫治療聯合化療僅對部分肺腺癌（LUAD）患者有益，且耐藥機制尚不清楚。?

8月25日，復旦大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“Tumor-derived exosomal tsRNA 3′tiRNA-AlaCGC in promoting fibroblast senescence and Galectin-9 secretion to induce immune tolerance in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人員通過分析發現 LUAD 患者對新輔助治療耐藥的腫瘤中 3'tiRNA-AlaCGC 表達升高，并且與 LUAD 患者的不良預后呈負相關。此外，研究人員發現攜帶 3'tiRNA-AlaCGC 的腫瘤來源外泌體通過抑制 FOXO3 并激活 TGF-β/Smad3 通路靶向成纖維細胞，誘導衰老相關分泌表型（SASP），并增加半乳凝素 -9 的分泌；SASP 和半乳凝素 -9 合成誘導細胞毒性 CD8+ T 細胞功能障礙。體內實驗表明，C57BL/6 小鼠腫瘤中 3'tiRNA-AlaCGC 高表達導致 CD8+ T 細胞浸潤減少和細胞毒性功能減弱，從而導致抗 PD-L1 治療耐藥。總的來說，本研究強調了 3'tiRNA-AlaCGC 在肺腺癌中的免疫抑制作用，揭示了其分子特征，并有助于個性化治療策略的制定。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02695-3#Sec10

背景知識

01

抗 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體等免疫檢查點抑制劑（ICIs）在晚期 LUAD 患者中顯示出顯著療效，推動免疫療法進入新輔助治療領域。然而，只有少數 LUAD 患者對免疫療法有顯著反應，這影響了預后。探究免疫療法耐藥的分子機制、探索有效的治療靶點、提高療效以及改善 LUAD 患者的預后仍迫在眉睫。

3'tiRNA-AlaCGC 的表達在細胞水平上不影響肺腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲

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鑒于 3'tiRNA-AlaCGC 與肺腺癌（LUAD）患者對免疫治療反應不佳及預后不良相關，為確定其是否影響 LUAD 的生物學行為，研究人員通過細胞實驗進一步驗證了這一點。研究結果表明，3'tiRNA-AlaCGC 不同的表達水平對 A549 和 H1299 細胞的增殖能力均無顯著影響。此外，3'tiRNA-AlaCGC 的表達也不影響 A549 和 H1299 細胞的遷移和侵襲能力。

為了在體內驗證 3'tiRNA-AlaCGC 對肺腺癌（LUAD）的影響，研究人員將不同類型的 A549 細胞皮下注射到裸鼠體內，以形成皮下腫瘤。與上述結果一致，三組裸鼠的腫瘤大小也沒有顯著差異。因此，本數據表明，3'tiRNA-AlaCGC 既不影響 LUAD 細胞在體外的增殖、遷移和侵襲能力，也不影響免疫缺陷條件下體內的腫瘤形成。

3'tiRNA-AlaCGC 抑制 CD8+ T 細胞的細胞毒性，并在體內增強抗 PD-L1 免疫療法敏感性

03

鑒于 3'tiRNA-AlaCGC 在腫瘤細胞中的上調對 CD8+T 細胞功能有顯著影響，研究人員進一步研究了腫瘤細胞中 3'tiRNA-AlaCGC 的表達是否會在體內損害 CD8+T 細胞的細胞毒性和免疫治療反應性。結果表明，在免疫功能正常的實驗小鼠中，3'tiRNA-AlaCGC 過表達的腫瘤細胞與對照組相比增殖顯著增強。在抗 PD-L1 治療后，LLC-NC 組的腫瘤明顯縮小，而模擬組的腫瘤縮小程度很小。因此，可以推斷腫瘤細胞中存在 tsRNA 會導致免疫治療耐藥。

3'tiRNA-AlaCGC抑制體內 CD8 + T 細胞的細胞毒性并增強抗 PD-L1 免疫療法的敏感性

后續的流式細胞術分析表明，在腫瘤細胞中過表達 3'tiRNA-AlaCGC 導致腫瘤浸潤 CD8+T 細胞的比例降低。此外，在抗 PD-L1 免疫治療后，NC 組腫瘤內 CD8+T 細胞浸潤顯著增加，而模擬組則不然。對這些 CD8+T 細胞的功能評估表明，3'tiRNA-AlaCGC 過表達顯著抑制了它們的細胞毒性能力。

結論

04

綜上，研究人員發現 3'tiRNA-AlaCGC 的表達與免疫治療耐藥性相關。從機制上看，肺腺癌采用了一種新的免疫耐受機制來對抗免疫治療，通過外泌體中的 3'tiRNA-AlaCGC 調節成纖維細胞衰老和半乳凝素 -9 的分泌。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02695-3

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