趙國(guó)屏、鄧子新、錢(qián)旭紅、張克勤點(diǎn)評(píng)｜“阿維菌素產(chǎn)學(xué)研國(guó)際聯(lián)盟”在Nat Biotech發(fā)表重要成果

2025年8月15日，“阿維菌素產(chǎn)學(xué)研國(guó)際聯(lián)盟” （以下簡(jiǎn)稱聯(lián)盟）核心成員：中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王為善研究員團(tuán)隊(duì)與華東理工大學(xué)張立新教授團(tuán)隊(duì)、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所李珊珊研究員團(tuán)隊(duì)、以及河北興柏藥業(yè)合作在線發(fā)表了

Nature Biotechnology

合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出專一的、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高純度生產(chǎn)菌株，其發(fā)酵產(chǎn)量達(dá)到8.4 g/L（120噸規(guī)模），柏威霉素系列衍生物也在持續(xù)研發(fā)中。

目前，柏威霉素正在國(guó)內(nèi)外同步申報(bào)農(nóng)藥登記證。我國(guó)每年因線蟲(chóng)病害造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)800億元，柏威霉素作為擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專殺線蟲(chóng)生物農(nóng)藥，對(duì)保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)具有重要意義。

只在中國(guó)生產(chǎn)的阿維菌素類原料藥是由微生物發(fā)酵生產(chǎn)的高效低毒生物殺蟲(chóng)劑，對(duì)保證我國(guó)糧食、農(nóng)產(chǎn)品安全、畜牧業(yè)和醫(yī)藥健康具有重大意義，2億非洲人也因中國(guó)生產(chǎn)的阿維菌素原料藥而幸免河盲癥。

2024年，阿維菌素全球市場(chǎng)已達(dá)13.71億美元。另外，阿維菌素類新型藥物伊維菌素和多拉菌素全球需求增長(zhǎng)迅猛，2024年全球市場(chǎng)規(guī)模分別高達(dá)33.3億美元和1.34億美元。

阿維菌素科研攻關(guān)的難點(diǎn)在于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，中國(guó)的高校院所和企業(yè)科研人員密切合作，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，最終實(shí)現(xiàn)了阿維菌素的高效生物合成，從而大幅度提高了底物利用率、目標(biāo)產(chǎn)物得率和反應(yīng)器時(shí)空產(chǎn)率，實(shí)現(xiàn)了掌控自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和全球范圍產(chǎn)業(yè)化，對(duì)于提升我國(guó)阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)整體技術(shù)水平起到了很好的引領(lǐng)作用。

為進(jìn)一步聚合行業(yè)產(chǎn)學(xué)研單位在科研、技術(shù)、資金、服務(wù)等方面的優(yōu)勢(shì)資源，共同促進(jìn)微生物源生物農(nóng)藥和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提升產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新水平和競(jìng)爭(zhēng)力，帶動(dòng)生物農(nóng)藥的推廣應(yīng)用, 聯(lián)盟啟動(dòng)儀式于2018年10月12日在青島隆重舉行。

聯(lián)盟的成立得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界的關(guān)注和祝福，特別收到了曾為阿維菌素產(chǎn)業(yè)化做出過(guò)杰出貢獻(xiàn)的德高望重的三位前輩（浙江工業(yè)大學(xué)沈寅初院士、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)李季倫院士以及諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、中國(guó)工程院外籍院士、日本科學(xué)家大村智教授）的賀信。他們傳達(dá)了學(xué)術(shù)前輩們對(duì)聯(lián)盟正式成立熱烈而美好的祝福、殷切的期望和深情的鼓勵(lì)。北京化工大學(xué)譚天偉院士和華東理工大學(xué)張嗣良教授等專家、學(xué)者、企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)上臺(tái)共同按下啟動(dòng)球，一起見(jiàn)證了聯(lián)盟的啟動(dòng)。

聯(lián)盟集結(jié)了生物反應(yīng)器工程、微生物代謝、微生物資源前期開(kāi)發(fā)、分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、農(nóng)業(yè)微生物學(xué)共5個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，1個(gè)國(guó)家生化工程研究中心和1個(gè)省部級(jí)微生物活性產(chǎn)物工程研究中心，還有阿維菌素發(fā)酵行業(yè)內(nèi)的多家龍頭企業(yè)，針對(duì)阿維菌素耐藥性機(jī)制、衍生物生成原理以及智能化高效生產(chǎn)的策略等行業(yè)巨大需求展開(kāi)聯(lián)合攻關(guān)。美國(guó)默克公司于上世紀(jì)80年代率先將阿維菌素推向市場(chǎng)。

為滿足我國(guó)農(nóng)業(yè)需求，沈寅初院士和李季倫院士同步在國(guó)內(nèi)展開(kāi)相關(guān)研究，并分別在1999年和2006年兩次獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，支撐了四家龍頭企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化和成功上市。聯(lián)盟共同主席張立新教授組建攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)阿維菌素生物制造的最高產(chǎn)量（9.3 g/L），該技術(shù)轉(zhuǎn)移到三家龍頭企業(yè)（威遠(yuǎn)生化、河北興柏藥業(yè)、齊魯制藥），2016年聯(lián)合獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，2020年在Nature Biotechnology發(fā)表長(zhǎng)篇科研論文（doi：10.1038/s41587-019-0335-4），同時(shí)申請(qǐng)了包括PCT在內(nèi)的多項(xiàng)專利，近三年新增銷(xiāo)售額達(dá)25.8億元，新增利潤(rùn)6.22億元。

在這項(xiàng)研究中，張立新教授組織團(tuán)隊(duì)（包括中科院微生物所王為善研究員、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所李珊珊研究員、華東理工大學(xué)張敬宇副教授等）與企業(yè)合作，開(kāi)發(fā)了一套普適性重編程工程策略（圖1）：首先，基于對(duì)鏈霉菌群體感應(yīng)控制系統(tǒng)多樣性及其信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的認(rèn)識(shí)，開(kāi)發(fā)普遍適用于該物種的正交、多路人工動(dòng)態(tài)控制系統(tǒng)SMARTS智能體。然后，利用鏈霉菌次級(jí)代謝共性特征，提出了一套多靶點(diǎn)適配原則與標(biāo)準(zhǔn)化工作流程。利用該適配原則，開(kāi)發(fā)了新型抗線蟲(chóng)藥物柏維菌素的阿維鏈霉菌高產(chǎn)菌種，并在120-m3的工業(yè)發(fā)酵規(guī)模下實(shí)現(xiàn)了高效生產(chǎn)。該技術(shù)體系將為鏈霉菌次級(jí)代謝藥物的高效生物制造提供核心支撐。

近年來(lái)，中國(guó)科學(xué)家曾在Nature Biotechnology期刊上發(fā)表了三篇微生物合成領(lǐng)域的研究長(zhǎng)文，都來(lái)自同一個(gè)團(tuán)隊(duì)，這也是該團(tuán)隊(duì)獲2016年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)“阿維菌素的微生物高效合成及其生物制造”項(xiàng)目的進(jìn)一步提升。

圖1 鏈霉菌高產(chǎn)菌種重編程技術(shù)體系

基于以上積累，聯(lián)盟目前正在聚焦新型阿維菌素類藥物伊維菌素（Ivermectin）、多拉菌素（Doramectin）、依立菌素（Eprinomectin）、米爾貝霉素（Milbemycin）、莫西菌素（Moxidectin）等進(jìn)行生物制造技術(shù)創(chuàng)新，力爭(zhēng)搶占該類藥物生物制造的制高點(diǎn)。阿維菌素類原料藥智能生物制造的成功范例也將為我國(guó)其它活性天然產(chǎn)物智造、品種改良和節(jié)能減排、產(chǎn)業(yè)化升級(jí)提供有益的理論、思路和方法。

趙國(guó)屏院士點(diǎn)評(píng)

合成生物學(xué)是以工程化的思維認(rèn)識(shí)生命體系，為我們對(duì)生命本質(zhì)的理解提供了新的視角。合成生物學(xué)研究的一個(gè)重要方向，是“將生命過(guò)程作工程化設(shè)計(jì)重構(gòu)”—“建物致用”賦能生物工程—特別是代謝工程，實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)有效且可復(fù)制的定量控制，被認(rèn)為是引領(lǐng)下一次產(chǎn)業(yè)革命的關(guān)鍵技術(shù)之一。

工業(yè)微生物由于“底盤(pán)”類型和代謝產(chǎn)物的多樣性以及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，常被視為難以實(shí)現(xiàn)“通用化”改造。因此通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)研究，以合成生物學(xué)思路理性設(shè)計(jì)超越自然的人工調(diào)控元件/模塊，是實(shí)現(xiàn)工程化改造工業(yè)微生物的重要途徑。張立新、王為善和李珊珊研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)鏈霉菌特有群體感應(yīng)系統(tǒng)的進(jìn)化分析，發(fā)現(xiàn)雖然鏈霉菌群體感應(yīng)信號(hào)多樣，然而趨異進(jìn)化的受體蛋白卻趨同識(shí)別同一DNA結(jié)合位點(diǎn)。利用這一新認(rèn)識(shí)開(kāi)發(fā)普遍適用于該物種的動(dòng)態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），可在多種鏈霉菌中動(dòng)態(tài)響應(yīng)不同的群體感應(yīng)信號(hào)，并輔以多靶標(biāo)適配策略實(shí)現(xiàn)了新型抗線蟲(chóng)藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產(chǎn)，且在產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用中保持魯棒性。該工作系統(tǒng)認(rèn)識(shí)鏈霉菌群體感應(yīng)，總結(jié)進(jìn)化的個(gè)性與共性，人工構(gòu)建一套使二者協(xié)同的使能工具，實(shí)現(xiàn)在不同菌種中的“通用性”應(yīng)用。

盡管工業(yè)微生物“黑箱”難以被徹底認(rèn)識(shí)，但生物進(jìn)化的規(guī)律往往存在可預(yù)測(cè)性，可被研究人員進(jìn)一步挖掘，進(jìn)化為合成生物學(xué)提供“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”，而合成生物學(xué)為進(jìn)化提供“驗(yàn)證平臺(tái)”，該工作通過(guò)對(duì)進(jìn)化這一底層規(guī)律的認(rèn)知，形成了次級(jí)代謝多目標(biāo)協(xié)同重編程的原創(chuàng)技術(shù)體系，體現(xiàn)了進(jìn)化認(rèn)識(shí)與合成生物學(xué)研究理念相結(jié)合的應(yīng)用潛力，為推動(dòng)工業(yè)微生物從“致知”到“致用”的研究提供了借鑒。

鄧子新院士點(diǎn)評(píng)

細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)作為一種單細(xì)胞生物個(gè)體之間發(fā)生協(xié)同性群體行為的調(diào)控模式，是近年來(lái)微生物學(xué)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)之一。鏈霉菌屬群體感應(yīng)系統(tǒng)普遍性的調(diào)控了次級(jí)代謝的開(kāi)啟，然而對(duì)該物種群體感應(yīng)的認(rèn)識(shí)僅是冰山一角。因此，研究鏈霉菌群體感應(yīng)系統(tǒng)不僅有助于理解次級(jí)代謝產(chǎn)生規(guī)律，還將指導(dǎo)動(dòng)態(tài)控制系統(tǒng)重構(gòu)及其高產(chǎn)菌株開(kāi)發(fā)。張立新、王為善和李珊珊研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鏈霉菌群體感應(yīng)受體蛋白與結(jié)合啟動(dòng)子進(jìn)化的趨同性，基于這一新認(rèn)識(shí)開(kāi)發(fā)普遍適用于該物種的動(dòng)態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS）。通過(guò)巧妙的合成生物學(xué)電路設(shè)計(jì)，克服鏈霉菌群體感應(yīng)信號(hào)瞬時(shí)性開(kāi)啟的難題，且正交的控制與次級(jí)代謝高產(chǎn)的多個(gè)靶點(diǎn)而不與鏈霉菌本源網(wǎng)絡(luò)串?dāng)_。利用SMARTS與多靶點(diǎn)適配原則實(shí)現(xiàn)了新型抗線蟲(chóng)藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產(chǎn)，特別是推動(dòng)了柏威霉素的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。該工作從底層基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)到創(chuàng)新技術(shù)再到產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，開(kāi)發(fā)人工鏈霉菌群體感應(yīng)系統(tǒng)，服務(wù)于鏈霉菌高產(chǎn)菌株開(kāi)發(fā)，是我國(guó)鏈霉菌來(lái)源的藥物高效生物制造的成功實(shí)踐。

該工作是繼經(jīng)典革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌的群體感應(yīng)研究后，對(duì)鏈霉菌這一重要微生物來(lái)源藥物物種群體感應(yīng)的系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，并基于全新認(rèn)識(shí)，開(kāi)發(fā)的人工多路動(dòng)態(tài)控制系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)在不同鏈霉菌的即插即用和正交控制，是賦能鏈霉菌次級(jí)代謝藥物高效生物制造理想工具。該工作同時(shí)也為其它天然信號(hào)系統(tǒng)的工程化開(kāi)發(fā)提供借鑒。

生物制造推動(dòng)了全球新一輪科技革命與產(chǎn)業(yè)變革，其中微生物來(lái)源藥物的生物制造已成為各國(guó)科技競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)之一。微生物天然產(chǎn)物農(nóng)藥因其生物活性強(qiáng)、靶向性高及環(huán)境兼容性優(yōu)良，作為綠色農(nóng)藥的重要組成部分，在保障國(guó)家糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全方面具有重要意義。鏈霉菌作為天然產(chǎn)物農(nóng)藥的關(guān)鍵生產(chǎn)菌株，長(zhǎng)期面臨發(fā)酵效價(jià)低、靶點(diǎn)改造效率不足及菌株優(yōu)化試錯(cuò)率高等挑戰(zhàn)。因此，建立一種普適性的鏈霉菌多靶點(diǎn)協(xié)同高產(chǎn)改造策略顯得尤為重要。

錢(qián)旭紅院士的點(diǎn)評(píng)

針對(duì)上述問(wèn)題，張立新、王為善、李珊珊等基于對(duì)鏈霉菌代謝調(diào)控規(guī)律的系統(tǒng)認(rèn)知，開(kāi)發(fā)了一種適用于該物種的動(dòng)態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），并據(jù)此構(gòu)建了鏈霉菌多靶點(diǎn)協(xié)同優(yōu)化的高效菌株改造策略。該策略成功實(shí)現(xiàn)了新型抗線蟲(chóng)藥物柏威霉素及抗腫瘤藥物表柔比星的高產(chǎn)菌株構(gòu)建，其中柏威霉素已實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)（規(guī)模達(dá)120噸，產(chǎn)量8.4 g/L）與大田實(shí)驗(yàn)應(yīng)用。

綠色農(nóng)藥的大規(guī)模推廣依賴于高效的量產(chǎn)能力。如何實(shí)現(xiàn)農(nóng)用天然產(chǎn)物的高效生物制造，成為亟待解決的問(wèn)題。該研究為這一問(wèn)題提供了可借鑒的解決方案。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)人工控制系統(tǒng)對(duì)菌株進(jìn)行智能重編程，實(shí)現(xiàn)了菌株的智能可控性，并與生產(chǎn)工藝高度匹配。由此，開(kāi)創(chuàng)了智能控制人工重編程技術(shù)與生物制造過(guò)程相結(jié)合的新路徑，為鏈霉菌天然產(chǎn)物農(nóng)藥的高效生物制造及創(chuàng)新應(yīng)用提供了切實(shí)可行的“智能制造”方案。

張克勤院士的點(diǎn)評(píng)

合成生物學(xué)通過(guò)將生物系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為可編程的細(xì)胞工廠，將代謝工程從試錯(cuò)式改造升級(jí)為理性設(shè)計(jì)與智能優(yōu)化的精密科學(xué)，多靶點(diǎn)適配是合成生物學(xué)從改造“單個(gè)零件”邁向構(gòu)建“復(fù)雜機(jī)器””乃至“智能系統(tǒng)”的必由之路。張立新、王為善和李珊珊研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)普遍適用于鏈霉菌屬的動(dòng)態(tài)多路人工控制系統(tǒng)（SMARTS），進(jìn)一步基于次級(jí)代謝的共性規(guī)律，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)適配原則和標(biāo)準(zhǔn)化工作流程，首先多目標(biāo)優(yōu)化直接參與合成機(jī)器構(gòu)成及其分流的靶標(biāo)，實(shí)現(xiàn)多酶高效協(xié)同生產(chǎn)；然后進(jìn)一步適配支撐次級(jí)代謝合成的相關(guān)靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)新型抗線蟲(chóng)藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的重編程生產(chǎn)。值得一提的是，在工業(yè)級(jí)別的放大生產(chǎn)中，SMARTS與多靶點(diǎn)適配原則仍能動(dòng)態(tài)同步開(kāi)啟并協(xié)同控制多個(gè)與高產(chǎn)相關(guān)的靶點(diǎn)，精準(zhǔn)控制代謝通量，提升了工業(yè)鏈霉菌的魯棒性與穩(wěn)定性。

微生物來(lái)源藥物的高產(chǎn)往往需要多輪迭代，且易陷入局部最優(yōu)的困境，傳統(tǒng)代謝工程往往采用經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的“高、中、低”組合試錯(cuò)，該工作引入工程學(xué)“多目標(biāo)優(yōu)化”的適配策略，實(shí)現(xiàn)多個(gè)靶點(diǎn)更精細(xì)的組合，從而使其協(xié)同一致的為次級(jí)代謝生產(chǎn)服務(wù)。該工作為其它復(fù)雜天然產(chǎn)物藥物的適配工程提供理論指導(dǎo)與技術(shù)支撐，也將推動(dòng)定量合成生物學(xué)指導(dǎo)下高產(chǎn)菌種開(kāi)發(fā)的發(fā)展。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02762-1

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