福建醫科大學/福建中醫藥大學聯合發文：肝癌治療新靶點，免疫代謝雙管齊下

【導讀】可變剪接（AS）在腫瘤進展中發揮著重要作用。然而，可變剪接因子 RBM17 在肝細胞癌（HCC）進展中的作用尚未闡明。

近日，福建醫科大學/福建中醫藥大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“RBM17 promotes hepatocellular carcinoma progression by regulating lipid metabolism and immune microenvironment: implications for therapeutic targeting”，本研究結果表明，RBM17 在肝細胞癌（HCC）組織中顯著過表達，并且與不良預后呈正相關。研究人員發現 RBM17 表達與 M2 巨噬細胞浸潤呈正相關。從機制上講，RBM17 通過誘導牛磺膽酸（T-CA）的生成促進 M2 巨噬細胞浸潤，這是通過增強 CSAD 前體 mRNA 的外顯子排除來實現的。此外，RBM17 通過調節 HACD3 前體 mRNA 的外顯子跳躍來調節脂肪酸代謝和 CD8+ T 細胞浸潤。另外，RUNX1 激活 RBM17 表達，并調節下游的 CSAD/T-CA 和 HACD3/FFA 信號傳導。重要的是，靶向 RBM17 可以阻止 HCC 的進展，表明其作為 HCC 治療靶點的潛力。本研究結果為 HCC 中免疫細胞浸潤和代謝的潛在機制提供了新的見解，并將 RBM17 確定為有前景的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02642-2

研究背景

01

肝細胞癌（HCC）具有發病率高、死亡率高、早期診斷困難以及對化療不敏感等特點。由于存在基因組復雜性和表觀遺傳多樣性等復雜的分子機制，HCC 在臨床和分子層面都表現出高度異質性。目前，HCC 的治療選擇主要包括酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼和樂伐替尼。免疫療法是 HCC 治療的新領域；然而，當患者免疫功能減弱時，通過免疫療法可能無法改善其生活質量或預后。此外，HCC 細胞中存在許多阻礙抗腫瘤免疫反應的因素，包括細胞免疫和體液免疫系統的異常、T 細胞表面標志物的變化以及其他因素。這些因素導致了 HCC 病理生理過程的復雜性和多樣性，使得免疫療法極具挑戰性。這種治療困境凸顯了迫切需要能夠同時破壞代謝依賴性和逆轉免疫耗竭的新治療靶點。

RBM17 與肝細胞癌患者的不良預后相關

02

為評估 AS 因子與肝細胞癌（HCC）預后之間的關聯，研究人員進行了多變量 Cox 比例風險回歸分析，并使用“Forestplot”軟件包繪制了森林圖。結果表明，RBM17 是最顯著的獨立風險因素。為分析 RBM17 差異表達水平與 HCC 患者預后的關系，研究人員將 RBM17 分為高表達和低表達兩組。高 RBM17 表達的 HCC 患者預后較差。此外，研究人員進一步比較了 RBM17 高表達和低表達的臨床特征分布，發現 RBM17 高表達組的性別特征與 RBM17 低表達組相比有顯著差異，而年齡、放療和新輔助治療方面則無顯著差異。基于這些發現，研究人員采用免疫組織化學（IHC）評估了 HCC 組織微陣列中 RBM17 的表達。癌組織中 RBM17 的表達水平顯著高于癌旁組織。研究人員從二乙基亞硝胺（DEN）誘導的肝細胞癌（HCC）小鼠的肝組織中提取了原代實質細胞，發現 HCC 組中 RBM17 蛋白的表達水平顯著上調。研究人員還分析了 HCC 患者的肝組織，發現 RBM17 的表達與腫瘤大小和甲胎蛋白（AFP）值呈正相關，表明其可能在 HCC 進展和不良預后中發揮潛在作用。

AS 因子 RBM17 與肝細胞癌患者的不良預后相關

結論

03

本研究強調了 RBM17 因子在肝細胞癌（HCC）腫瘤代謝和生長中的關鍵作用。通過促進 T-CA 和 FFA 的分泌，RBM17 增強了 M2 巨噬細胞的浸潤，但抑制了 CD8+ T 細胞的浸潤，最終促進了免疫抑制。這一發現凸顯了 RBM17 在腫瘤免疫學和生長中的重要性，表明其有可能成為未來治療策略的靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02642-2

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