死亡人數將反超癌癥！應對這種全球健康威脅，創新分子展現潛力

編者按：抗菌藥物是現代醫學的重要基石，然而耐藥性病原體的出現和傳播正嚴重威脅著人類醫療健康體系。如今，抗菌素耐藥性已成為21世紀最嚴峻的公共衛生挑戰之一。世界衛生組織（WHO）指出，到2050年，每年可能約有1000萬人死于抗菌素耐藥性，這也將超過癌癥的死亡人數，使得抗菌素耐藥性成為致死的主要原因。作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德致力于通過其獨有的CRDMO模式，以及其業內領先的感染性疾病新藥研發賦能平臺，助力全球共同應對這一重大的健康威脅。

新化合物對抗多黏菌素耐藥

在各類耐藥菌中，革蘭氏陰性菌備受研究者關注。其包膜由三層結構組成，其中最外層的外膜是革蘭氏陰性菌的標志性結構，富含可引發內毒素休克的脂多糖（LPS）。外膜上分布的孔蛋白雖然允許小分子（比如氨基酸、小分子糖類等營養物質）通過，但通過改變膜疏水性或孔蛋白突變等方式，卻能有效阻礙抗生素藥物分子的穿透——這正是革蘭氏陰性菌廣譜耐藥的重要機制。

由于革蘭氏陰性菌獨特的膜結構，其對多數傳統抗生素類別具有天然耐藥性，這使其成為臨床最危險的病原體之一。雪上加霜的是，原本對其有效的抗生素也面臨快速發展的耐藥性問題。這種雙重壓力使得針對革蘭氏陰性菌的新型抗菌藥物研發迫在眉睫。其中，LPS作為一種關鍵的致病因子，既是外膜的結構組分，又是強效的病原體相關分子模式（PAMP）。在感染過程中，LPS既能激活人體先天免疫防御，過量時又會引發膿毒癥等致命性全身炎癥反應。因此，靶向LPS的干預策略成為抗感染治療的重要研究方向。

目前針對LPS的抑制策略主要基于兩種機制：結構拮抗和直接清除，但基于這些策略的現有藥物研發存在局限性，這也促使科學家們轉向新型LPS抑制劑的開發。

2014年，研究者利用創新的熒光共振能量轉移（FRET）技術篩選體系，從土地桿菌（Pedobacter，一類存在于土壤中的革蘭氏陰性菌）菌株培養液中分離出一系列具有LPS抑制活性的化合物，并研究了其生物活性。前期研究顯示，其中一種化合物及其類似物對包括多黏菌素耐藥株在內的多種革蘭氏陰性菌均表現出顯著活性，最低抑菌濃度（MIC）達微摩爾級別，因而有望成為對抗多黏菌素耐藥性革蘭氏陰性菌的候選藥物分子。

LPS抑制化合物合成新進展

盡管這種具有LPS抑制活性的化合物早有文獻報道，但其藥物研發進展長期受限，主要原因在于現有合成方法難以支撐系統的構效關系（SAR）研究。如今，一項近期發表的研究成功突破這一技術瓶頸，建立了高效、可放大的全合成路線。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

在后續的抗菌活性測試中，通過該路線合成的化合物表現優秀，對野生型大腸桿菌表現出強效活性，且對耐多黏菌素菌株的活性未見降低。此外，對于陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌，該化合物殺滅耐藥株的能力同樣與殺滅野生型的相當。該化合物在50%人血清環境中仍對大腸桿菌保持活性，對野生型鮑曼不動桿菌也表現出強效抑制，但對銅綠假單胞菌的活性相對有限。

進一步的機制研究表明，該化合物對缺失LPS的鮑曼不動桿菌及革蘭氏陽性菌枯草芽孢桿菌的活性顯著降低，這表明其作用機制可能與革蘭氏陰性菌外膜的相互作用密切相關。

這項研究不僅解決了這種化合物的合成難題，同時為開發新型抗LPS療法建立了關鍵技術路線。該化合物對多黏菌素耐藥菌株的活性，為應對日益嚴峻的革蘭氏陰性菌耐藥問題提供了新的解決思路，展現出重要的臨床轉化價值。

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