不 “濫殺無辜” 的抗癌藥，為何能“只傷腫瘤不傷身”？

▎藥明康德

編者按：在癌癥治療領域，科學家們一直在尋找既能精準殺傷癌細胞、又能保護正常細胞的“聰明”藥物。其中，合成致死就是新藥研發的思路之一。近日發表的一篇研究中，研究人員開發了一款基于“合成致死”機理的創新候選藥物。該分子在多種癌癥臨床前模型中展現出顯著的抗腫瘤活性，并被證實具有腦滲透性。論文顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著研究的深入，科學家們已經能夠系統解析驅動腫瘤發生的關鍵遺傳學事件，并由此發現了一系列創新治療機制。其中，基于"合成致死"原理的治療策略以其獨特的精準殺傷優勢，為抗癌治療開辟了全新思路。

合成致死現象源自上百年前對果蠅的研究發現。科學家注意到，有些基因突變單獨出現時不會帶來致命傷害，但兩個特定基因突變同時存在卻會導致細胞死亡。這種被稱為“合成致死”的現象，近年來成為抗癌藥物開發的新思路：研究者以特定基因為靶點，與癌癥相關的基因突變產生合成致死作用，精準殺死癌細胞，同時降低對正常細胞的影響。

合成致死治療策略猶如為抗癌藥物裝上了導航系統，使其能夠精確識別并攻擊腫瘤組織，同時最大程度地保護正常細胞，從而顯著提高治療安全性。PARP抑制劑是首類利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物，目前全球有多款產品獲批。與此同時，基于合成致死機制，全球也正在涌現出更多新靶點和豐富的創新分子管線。

圖片來源：123RF

其中，MTAP基因缺失作為典型的合成致死靶點，在約10%-15%的人類癌癥中普遍存在，廣泛分布于膠質母細胞瘤、間皮瘤等多種惡性腫瘤中。MTAP編碼的甲硫腺苷磷酸化酶是甲硫氨酸補救途徑中的關鍵酶，其功能缺失會導致代謝產物甲基硫代腺苷（MTA）在細胞內異常積累——這一特征為開發靶向療法提供了重要突破口。

基于這一理論，近期研究人員成功開發出一款創新小分子抑制劑。與傳統的系統性抑制劑不同，該藥物巧妙地利用了癌細胞特有的基因缺失特征——當特定基因缺失時，其代謝底物會在癌細胞內異常積累。以MTAP缺陷型癌癥為例，這款抑制劑通過與這些積累的底物協同作用，選擇性地抑制癌細胞賴以生存的替代基因通路，實現了對癌細胞的精準打擊，同時避免對正常細胞造成傷害。這種獨特的作用機制使其具有顯著降低治療毒性的潛力。

臨床前研究數據顯示，在多種人源腫瘤異種移植模型（包括膀胱癌、膽管癌、膠質母細胞瘤等惡性腫瘤）中，該抑制劑均展現出顯著的選擇性抗腫瘤活性，可誘導腫瘤持久消退甚至完全緩解。值得注意的是，在來源于同一患者不同治療階段（包括初治和經多線治療）的非小細胞肺癌異種移植模型中，該藥物均能有效誘導腫瘤消退，表明其對經治患者仍保持良好敏感性。部分模型在停藥后仍能維持持續的腫瘤消退，提示可能誘導產生長期抗腫瘤效應。

針對膠質母細胞瘤等中樞神經系統腫瘤的治療挑戰，該抑制劑展現出獨特的優勢。藥代動力學研究顯示，在非人靈長類動物中，其腦脊液藥物濃度可達血漿水平的60%，展示了良好的血腦屏障穿透能力。在高度惡性的膠質母細胞瘤原位模型中，該藥物將動物中位生存期延長約2倍，為這類預后極差的腫瘤提供了新希望。

基于這些令人鼓舞的臨床前結果，目前該抑制劑已進入1/2期臨床試驗階段，以評估其在特定基因缺失型晚期實體瘤（包括膠質母細胞瘤）患者中的安全性、耐受性和初步療效。如果初步臨床結果積極，這一創新療法有望為存在特定基因缺陷的晚期癌癥患者，特別是那些缺乏有效治療選擇的難治性腫瘤患者群體帶來新的治療希望。

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