JAR-IF13：中藥杜仲多糖重塑腸道菌群結構，緩解AD小鼠學習記憶障礙

今天為大家介紹的是2025年發表于《Journal of Advanced Research》，由西北農林科技大學獸醫學院、西安醫學院基礎醫學院等單位合作完成，英文題目為 “Reshaping the gut microbiota: A novel opinion of Eucommiae cortex polysaccharide alleviate learning and memory impairments in Alzheimer’s disease”。研究發現，杜仲多糖（EPs）作為一種天然植物多糖，可通過重塑腸道菌群結構，促進短鏈脂肪酸（尤其是丁酸）產生，調節腦內谷氨酰胺代謝，改善氧化應激和自噬功能，從而顯著緩解阿爾茨海默病（AD）小鼠的學習記憶障礙。該研究首次揭示了 EPs 通過 “腸 - 腦軸” 干預 AD 的分子機制，為天然產物治療神經退行性疾病提供了新思路。

【文章概況】

加拿大不列顛哥倫比亞大學（UBC）團隊開發的 “糖籠”（GlycoCaging）技術，基于植物寡糖與藥物的共價結合，利用腸道菌群特異性酶解特性實現胃腸道精準給藥。在 IBD 小鼠模型中，該系統將地塞米松劑量降低至傳統療法的 1/10，卻能實現同等抗炎效果，同時使血清藥物濃度降低 19.8 倍，顯著減少全身毒性。對 33 例 IBD 患者的菌群分析顯示，所有受試者均具備代謝該糖籠的酶活性，證實其臨床適用性。該技術為解決口服藥物靶向遞送難題提供了創新路徑，有望拓展至抗菌藥、免疫抑制劑等多種藥物的再利用。

【主要內容】

一、杜仲多糖改善 AD 小鼠認知功能并抑制 β- 淀粉樣蛋白沉積

• 行為學實驗

  ：Barnes 迷宮和 Morris 水迷宮測試顯示，AD 模型小鼠（5×FAD）的逃避潛伏期顯著延長，而 EPs 干預（0.25% 飲食添加）6 個月后，小鼠尋找目標的時間、距離和頻率顯著改善，表明學習記憶能力顯著提升。

• 病理機制

  ：Thioflavin S 染色和 Western blot 結果顯示，EPs 可減少 AD 小鼠海馬區 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積，抑制 Aβ 蛋白表達，同時逆轉海馬萎縮和體重下降等 AD 相關表型。

• 突觸保護

  ：EPs 顯著上調 AD 小鼠海馬區突觸相關蛋白（Synaptophysin、PSD95、Spinophilin）表達，并通過 Golgi 染色證實其可增加神經元樹突棘密度，修復突觸損傷。

二、杜仲多糖重塑 AD 小鼠腸道菌群結構

• 菌群多樣性分析

  ：16S rRNA 測序顯示，AD 小鼠腸道菌群多樣性降低，厚壁菌門 / 擬桿菌門（F/B）比值升高，而 EPs 干預可逆轉這一趨勢，顯著增加 Akkermansia、Roseburia、Dubosiella 等短鏈脂肪酸（SCFAs）產生菌的豐度。

• 功能驗證

  ：糞便微生物移植（FMT）實驗證實，移植 EPs 處理的 AD 小鼠腸道菌群可改善受體小鼠的認知功能，其效果與 EPs 直接干預相似，進一步證明腸道菌群是 EPs 發揮作用的關鍵中介。

三、丁酸作為關鍵代謝物調節腦內谷氨酰胺代謝

• 代謝組學證據

  ：血清和腦代謝分析顯示，EPs 通過促進腸道丁酸產生菌增殖，增加血清丁酸水平。丁酸可調節腦內谷氨酰胺合成酶（GS）活性，恢復谷氨酸 - 谷氨酰胺循環，降低 AD 小鼠腦內異常升高的谷氨酰胺水平。

• 機制驗證

  ：外源性補充 0.1M 丁酸鈉可模擬 EPs 的保護作用，不僅改善 AD 小鼠的學習記憶和突觸功能，還能抑制 Aβ 沉積，證實丁酸是 EPs 發揮神經保護作用的核心代謝物。

四、杜仲多糖通過調節氧化應激和自噬改善腦微環境

• 氧化應激調控

  ：EPs 和丁酸干預均能降低 AD 小鼠海馬區活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物質含量，減輕氧化損傷。

• 自噬功能修復

  ：Western blot 顯示，EPs 可上調自噬相關蛋白 LC3-II/LC3-I 比值，降低自噬底物 p62 的積累，表明其通過激活自噬流清除受損蛋白和細胞器，打破 AD 中 “氧化應激 - 自噬障礙” 的惡性循環。

五、討論：腸腦軸視角下的 AD 治療新策略

• 與現有研究的聯系

  ：該研究證實了腸道菌群紊亂與 AD 的因果關系，補充了 “腸 - 腦軸” 理論 —— 菌群代謝物（如丁酸）可通過血液循環影響腦內代謝，而 EPs 作為益生元可通過重塑菌群結構發揮神經保護作用。

• 創新與應用價值

  ：相較于傳統靶向 Aβ 的藥物研發，EPs 作為天然多糖具有低毒性和高生物相容性的優勢，其通過調節腸腦軸平衡的多靶點作用模式，為 AD 的預防和治療提供了可轉化的新方案。

【小結】

本研究系統闡明了杜仲多糖通過重塑腸道菌群、促進丁酸產生，進而調節腦內谷氨酰胺代謝、改善氧化應激和自噬功能，最終緩解阿爾茨海默病認知障礙的完整機制。研究結果不僅證實了腸腦軸在 AD 發病中的關鍵作用，還為開發以天然多糖為基礎的 AD 治療策略提供了堅實的理論依據和實驗支持。

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