治療阿爾茨海默病國產新藥斷貨與思考

近日，許多患者家屬反映買不到治療阿爾茨海病的新藥甘露特鈉膠囊，經過了解，也證實該藥在許多醫院和藥店確實“斷貨”，作為中國治療阿爾茨海默病處方量最大的藥物之一，也是目前多數醫生和患者公認的治療阿爾茨海默病的有效藥物，斷供引發了患者及家屬的恐慌，市場上一度出現高達每盒5,000元人民幣的高價炒作，多地患者及家屬紛紛通過市民熱線和社交媒體向有關部門反映情況，期望能早日獲得藥物，盡快恢復治療。

一、備受關注的社會健康問題

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是常見的重大老年疾病，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。目前全球 AD 患者超過 5000萬，為1990年的2.5倍，到2050年這一數字將增至1.42億。我國阿爾茨海默病發病情況也非常嚴峻，據2021年的調查，中國阿爾茨海默病患者已超1000萬，隨著中國社會老齡化進程加速，未來20年，阿爾茨海默病患者數量將呈指數級別上升。

阿爾茨海默病主要表現為進行性的記憶下降，隨著疾病的進展，患者的所有認知功能均會喪失，并出現多種精神及行為癥狀，整個疾病過程約為10年。由于該病發病機制復雜，尚無治療辦法能夠完全阻止疾病的進程，其失智失能的狀態，給患者家庭及社會帶來極大的照料負擔和經濟壓力，例如，中國的一項調查顯示，晚期AD患者年均醫療和照料費用平均為10-15萬元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年統計）。

AD患者的逐年增多不僅意味著巨大的醫療和社會資源消耗，也引發對社區照護、養老機構建設和長期護理保險制度完善的迫切需求。因此，阿爾茨海默病已經成為重要的公共健康問題，而如何在該病的藥物治療中取得突破，更是得到全球相關科研領域和藥企的重視。

二、AD藥物研發在困境中前行

早期批準上市的藥物主要依據AD 發病機制的“膽堿能學說”和“興奮性谷氨酸學說，代表藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛。這些藥物在一定時期能改善患者的認知功能，減輕精神行為癥狀，但并不能改變疾病的進程，并不能在根本上解決疾病的發展變化進程和結局，因而在療效和延緩病程上具有局限性。

隨著對AD研究的不斷深入，大多數科學家接受Aβ級聯學說是AD發病的重要機制，該學說認為，因為多種病因，大腦中Aβ沉積加速，進而引發一系列的神經變性過程，最終導致AD的發病。因而許多科學家把藥物開發的重點轉移到如何清除大腦中的Aβ沉積。其中重要的方向就是開發能夠有效清除Aβ沉積，且對人體特別是大腦損害小的抗體。

由于AD的病程漫長，藥物研發周期長、風險高，且存在許多技術難題，導致這一類藥物的開發耗時費力，許多國際知名藥企投入巨資研發此類藥物，但大多數藥物因為無臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關閉AD領域研發部門。

盡管如此，科學家們并未停止探索的腳步。從基礎研究到靶點驗證，從新型化合物篩選到生物標志物開發，尤其是AD生物標志物用于臨床診斷后，AD的早期診斷成為可能，也為AD藥物研究帶來希望，然而有些清除Aβ沉積的藥物未能取得明顯療效并用于臨床，可能是治療干預時間太晚或嚴重副作用所致。

2018年初，美國FDA基于研發長周期與高風險且“尚無更優藥物”的現實考慮，以開放的態度更新AD藥物審批指南，允許基于生物標志物改變（如Aβ斑塊減少）作為加速批準依據，鼓勵先上市再補充療效數據。在此基礎上，有三款單抗藥物阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗在近三年內分別獲得批準，其中阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內Aβ斑塊，但是由于沒有臨床獲益，且存在較多的腦出血和水腫風險，而未再進行商業推廣。這使得患者、醫生和監管機構對Aβ抗體類藥物具有復雜觀點或看法，即便Aβ顯著清除，認知改善卻不太明顯；同時，這類藥物治療都有腦水腫、腦出血等稱之為ARIA副作用，這些不良反應特別容易在APOE ε4基因攜帶者中出現，需要篩選使用人群，且需要影像監測來觀察是否出現ARIA副作用，同時每年的治療費用高達3萬美元，臨床治療支出和獲益多數患者和家庭不能接受，故這類藥物的上市在國內外均存在爭議。

三、中國治療AD藥物的優勢

在全球藥物研發困境中，中國科學家另辟蹊徑，依據腦腸軸理論，原創了治療AD藥物甘露特鈉（GV-971），它通過重塑腸道菌群，調節免疫系統，降低神經炎癥，即通過調整“腦腸軸”實現改善認知及緩解病情。根據藥物機理研究及I、II、III期臨床研究結果，中國藥監局在2019年有條件批準甘露特鈉上市，成為世界上首個基于腦腸軸機制治療AD的藥物。

許多年來，中樞神經系統和胃腸系統之間的雙向通信網絡受到科學家密切關注，涉及迷走神經、免疫系統和細菌代謝產物等影響。近年來，腸道菌群與神經退行性疾病的關系的研究迎來了爆發式增長，成為AD發病機制研究的熱點，并逐漸形成了AD腦腸軸機制，即AD的發生與發展，源于腸道菌群紊亂—免疫失衡—神經炎癥這一系列連鎖反應

美國AD研究領域的著名科學家David Holtzman對 AD 腦腸軸的概念進行了總結 ，他指出在健康腦腸軸中，如果人體的腸道菌群保持健康平衡狀態，血腦屏障及中樞神經系統結構和功能也會保持完整。但在 AD 腦腸軸中，包括遺傳、衰老、食物、酒精和藥物等多種因素，都會導致腸道菌群組失衡，最終導致大腦免疫系統和 AD 的病理變化。具體表現在異常激活的神經膠質細胞可能會傳播 Aβ 毒性，導致 Aβ 沉積，或釋放促炎細胞因子和活性氧，損害中樞神經系統并加重AD的 Tau 病理過程。

基于腦腸軸理論開發的AD治療新藥甘露特鈉，國際學術期刊《柳葉刀》在綜述中將其歸類為 AD 的疾病修飾療法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美國內華達大學Jeffery Cummings教授是AD和神經退行性疾病領域的著名專家，他通過分析比較甘露特鈉與目前其它治療AD藥物，稱其發揮“具有認知增強與疾病修飾” 的雙重作用。

與當前上市的AD藥物相比，甘露特鈉的主要特點是兼具“持續改善認知”和“可能延緩病程”的雙重效果，且安全性與治療依從性較好。甘露特鈉上市后，開展大規模上市后臨床研究，覆蓋全國各地3,300例患者。這些患者普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等疾病，服藥背景復雜，系真實臨床治療。中期分析結果顯示，60%的患者用藥后療效指標穩定改善，其中31%的初治患者療效顯著，呈現“阻止或延緩病程趨勢”。這些研究結果印證了甘露特鈉具備“緩解癥狀和改變病程進展”的雙重潛力。在安全性方面，臨床研究并未發現與藥物相關的嚴重不良反應。與Aβ單抗類藥物相比，甘露特鈉在給藥途徑、安全性和療效方面更具優勢。

甘露特鈉具有藥物經濟學方面的優勢，國家醫保局于2021年將該藥納入國家醫保，每位患者全年平均支付費用約為5,000元。相較于抗體類藥物年費用20多萬元，患者及家屬更容易接受甘露特鈉的長期治療費用。

四、有關治療AD藥物思考

甘露特鈉斷供引發患者及家屬的恐慌，不良商家借機炒高價格，給社會帶來了不良影響。有位患者家屬說：“治療有效的藥物，可以讓我們的至愛親人記得親情與家庭的溫馨更長久一點。突然斷藥了，我們很苦惱和也很無助。”這也是無數AD患者家屬無奈的表達。

隨老齡化進程的加速，阿爾茨海默病患病人數逐年顯著增加，給全社會帶來了巨大的疾病負擔。目前患者所依賴的安全有效的治療藥物不多，進口藥物價格高昂，適用患者受限。廣大AD患者家屬和相關醫療照護者期待盡快解決甘露特鈉斷供問題，同時也期待全社會更加關注AD的臨床診療和照護。

我國成功研發上市的治療AD的藥物甚少，期待增加對該病的科研投入，尤其是臨床診斷、治療和新藥研發，讓更多患者享受到安全、有效、質優的醫療和照護服務，改善生活質量，減輕疾病負擔。