冀連梅 | 麥角硫因真能“抗衰老”嗎？（三） 學會識別臨床試驗中的臨床結局與替代結局

上周，在這篇科普文中，我說過 “麥角硫因能不能抗衰老”這個問題的答案是“證據不足，尚不明確”。為了教你學會簡單評估證據，在這篇科普文中，我教了你第一招，讓你知道了基礎研究是在分子、細胞或者動物身上做的機制探索，其結果僅供科研人員做進一步研究時參考；在這篇科普文中，我又教了你第二招，讓你知道了不能僅憑相關性研究的結果推斷因果，其結果也僅供科研人員做進一步研究時參考，不能作為支持你購買麥角硫因補充劑抗衰老的證據。能夠支持你購買它抗衰老的證據得是臨床試驗結果。

今天，我再來教你第三招：學會識別臨床試驗中的臨床結局與替代結局。學會了這一招，你就能徹底明白，為什么麥角硫因現階段的臨床試驗結果，仍然不能作為支持你購買它抗衰老的證據。

01

什么是臨床結局

臨床結局中的“結局”又叫做“終點（endpoints）”，因為二者經常混用，所以我在這里特別說一下。它指的是在臨床試驗中，研究人員事先寫進研究方案，用來評估藥物療效的結局指標。

通常，想要驗證一款藥物是否有效，研究人員會采用能直接反映患者是否獲益的指標進行療效評估，這個指標就是臨床結局。

根據國家藥監局藥審中心的定義，“

臨床結局評估是來自患者及其看護者、醫生或其他評估人員，用于評價患者個體感受、功能或生存狀態的評估工具或手段，通常需要主觀評估而非直接的事實呈現

截取自《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則》（試行 2023年版）

這里的關鍵語句是“主觀評估而非直接的事實呈現”。即患者能不能從藥物獲益，要聽患者說或者觀察患者的癥狀是不是緩解了、功能是不是改善了、壽命是不是延長了，而不能直接用實驗室檢測到的數據推斷患者是否獲益。

通常，評估癥狀是否緩解會采用數字評分量表（如數字疼痛量表），評估功能是否改善會采用功能評估量表或者客觀運動試驗（如六分鐘步行試驗），評估壽命是否延長會采用生存分析指標（如總生存期）等，這些直接衡量患者生存和生活質量的指標才是評估藥品療效的金標準。

這就好比你生病去看醫生，醫生不能僅憑你的化驗單結果就說你是什么病，他得聽你講述癥狀、發病過程以及治療情況后，才能給你下診斷。

02

什么是替代結局

臨床試驗中，不能直接衡量患者生存和生活質量的療效評估指標就是替代結局。比如實驗室測量指標、影像指標、生物標志物等。

根據FDA的定義，“

在某些臨床試驗中，可以用替代結局來取代臨床結局。例如，當所關注的臨床結局（如中風）需要很長時間才能觀察到，或者當控制替代結局（如控制血壓）帶來臨床獲益已被充分證實；又或者，在倫理上無法開展以臨床結局為終點的研究，也會選擇替代結局。要讓替代結局能夠被接受并替代臨床結局，必須積累大量證據，其中既包括流行病學研究，也包括臨床試驗的結果

截取自FDA官網

其中，提醒你注意最后這句：“要讓替代結局能夠被接受并替代臨床結局，必須積累大量證據，其中既包括流行病學研究，也包括臨床試驗的結果”。

舉個例子，你可能知道，新冠期間，為加快臨床急需藥品上市，無論是在國內還是在國外，都快速批準上市了一些抗新冠病毒藥。但你可能不知道，這些上市的新藥，基本上都是附條件上市。其中，有些藥附條件就是因為采用的是替代結局而不是臨床結局，比如采用的是病毒載量下降，而沒有采用患者好轉或避免重癥。

對于依據替代結局附條件上市的藥物，藥監部門會要求廠家在藥品說明書上反復注明：“本品為基于替代終點（或中間臨床終點或早期臨床試驗數據）獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證”。

截取自《藥品附條件批準上市技術指導》（試行 2020年版）

03

簡析麥角硫因抗衰老臨床試驗中采用的結局

知道了臨床結局和替代結局的不同后，我帶你分析一下麥角硫因商家分享的麥角硫因抗衰老相關臨床試驗，看看它采用的是哪種結局。

截取自公眾號“科倫永年大健康”

通覽商家在公眾號上發表的文章“國際上與麥角硫因相關的人體功效試驗文獻分享“，唯一和抗衰老沾邊的研究是文獻7，

2024年日本金沢大學Junya Kawai教授在80名20 - 64歲的健康女性中進行了隨機雙盲安慰劑對照研究，結果表明每天服用含25毫克麥角硫因的補劑，持續補充 12 周，顯著改善了皮膚的保濕性、皺紋、質地等皮膚狀態”

我為什么用“沾邊“這個詞呢？因為商家在文章里偷換了概念，文獻7里的受試者服用的是一種富含麥角硫因的平菇粉壓縮片，不是麥角硫因補劑。

出于好奇，我搜到了這款叫做“Shimofuri Hiratake”的日本蘑菇，據說這名字源于蘑菇蓋上的大理石花紋（如下圖），聽說汁多肉厚，很美味。

日本蘑菇Shimofuri Hiratake

所以準確地說，這是一項富含麥角硫因蘑菇改善皮膚狀態的隨機對照臨床試驗，它研究的是蘑菇而不是麥角硫因補充劑。

鑒于當前沒有麥角硫因補充劑抗衰老的可靠臨床試驗，我暫且用這篇蘑菇研究帶你簡單分析一下，看它使用的是哪種臨床試驗結局。

細讀文獻，你會發現它的主要結局指標是測量皮膚水分含量和經表皮失水量，兩個指標都是通過儀器測量，受試者并沒有參與評分。根據前文藥審中心的定義，臨床結局需要 “主觀評估”，所以這些指標只能是替代結局，而不是臨床結局。

小結一下：只有主觀評估且直接反映患者“是否感覺更好、功能更佳或壽命更長”的指標，才是臨床結局，而那些實驗室數值、影像指標、生物標志物等指標，與患者真實獲益無直接對應，只能叫替代結局；它們若想“轉正”，必須累積大量循證證據，或者把療效評價指標改成臨床結局后重做臨床試驗。基于上述信息分析，商家展示的富含麥角硫因蘑菇人體臨床試驗的結局指標僅是皮膚含水量和經表皮失水量等儀器測量數值，屬于典型的替代結局，遠不能證明其有抗皺抗衰的真實作用。

最后，我想強調的是：循證醫學最寶貴的不是某個研究結論，而是那套讓我們學會辨識研究結論、評估研究證據、做出明智健康選擇的思維方式。我希望這個系列的三篇文章，讓你學會了這種思維方式。（全文完）