Science重磅：GLP-1可作為骨關(guān)節(jié)炎治療新靶點

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GLP-1又有新發(fā)現(xiàn)？！

撰文：Albert

自胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑問世以來，持續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)其具有多種作用機制，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療中。然而，新近一項研究（由中南大學湘雅醫(yī)院雷光華/曾超/魏捷教授團隊和上海藥物研究所謝岑研究員團隊合作完成，已發(fā)表于醫(yī)學頂刊

Science

圖1：腸道微生物群-GUDCA-腸道FXR-GLP-1-關(guān)節(jié)通路為骨關(guān)節(jié)炎提供了一種潛在的治療方法。

骨關(guān)節(jié)炎：一個亟待解決的全球健康問題

骨關(guān)節(jié)炎是全球最常見的關(guān)節(jié)疾病，目前尚無能夠改變疾病進程的藥物。傳統(tǒng)觀念認為骨關(guān)節(jié)炎主要與機械過載有關(guān)，然而近年來越來越多的證據(jù)表明腸道微生物失調(diào)與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。

此次研究通過對兩個獨立隊列的靶向代謝組學分析和宏基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者血漿中甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平顯著降低，且這種降低與骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度指標相關(guān)。這為理解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制提供了新的視角，同時也指向了潛在的治療靶點。

圖2：骨關(guān)節(jié)炎患者膽汁酸代謝譜分析。（A）靶向代謝組學篩查的工作流程。（B）骨關(guān)節(jié)炎患者和對照組的膽汁酸組成。（C）不同膽汁酸類別的總和和比率與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系。（D）個體膽汁酸水平與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)。（E）膽汁酸指標與骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度指標的關(guān)聯(lián)。

腸道FXR信號：連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵樞紐

與此同時，研究發(fā)現(xiàn)GUDCA作為一種法尼醇X受體（FXR，膽汁酸的重要受體，在代謝性疾病中扮演關(guān)鍵角色）拮抗劑，能夠緩解骨關(guān)節(jié)炎的進展。在骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，口服GUDCA可減輕軟骨退化，增加軟骨合成標志物ACAN的表達，并降低分解酶ADAMTS5的表達。

圖3：GUDCA通過拮抗腸道FXR信號減輕骨關(guān)節(jié)炎進展。（A）時間軸示意圖。（B-G）代表性的番紅O/快速綠染色切片圖像、軟骨退化嚴重程度分析、ACAN和ADAMTS5免疫組化染色圖像及定量結(jié)果、骨贅形成的三維μCT圖像及定量分析。（H）不同處理下回腸中的膽汁酸譜。（I-J）GUDCA對TGR5和FXR的作用評估。（K-L）腸道類器官培養(yǎng)及其中Fxr和Fgf15的表達。（M）骨關(guān)節(jié)炎患者和對照組的血漿FGF19水平。（N-R）腸道特異性Fxr敲除對GUDCA治療效果的影響。

通過小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道特異性FXR敲除能夠顯著減輕骨關(guān)節(jié)炎進展，而GUDCA在這些敲除小鼠中失去了治療效果，表明GUDCA通過抑制腸道FXR發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)明確了腸道FXR信號作為連接腸道與關(guān)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。

GLP-1：連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使

此外，研究團隊發(fā)現(xiàn)腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理也增加了腸道中GLP-1陽性細胞的數(shù)量。這表明：腸道FXR抑制能夠通過增加腸道中產(chǎn)生GLP-1的L細胞數(shù)量來改善骨關(guān)節(jié)炎。

圖4：腸道Fxr敲除通過增加GLP-1表達內(nèi)分泌細胞數(shù)量和促進GLP-1分泌減輕骨關(guān)節(jié)炎。（A）敲除小鼠和對照小鼠血清GLP-1水平。（B-C）腸道隱窩中GLP-1陽性細胞的免疫熒光染色。（D-F）GW4064處理對腸道干細胞標志物表達和L細胞數(shù)量的影響。（G-H）敲除小鼠腸道切片中Olfm4和Ki67的免疫熒光染色。（I-L）腸道干細胞特異性Fxr敲除對干細胞標志物表達、血清GLP-1水平和L細胞數(shù)量的影響。（M）骨關(guān)節(jié)炎患者和對照組的血漿GLP-1水平。（N-P）關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1R拮抗劑對GUDCA治療效果的影響。（Q-S）關(guān)節(jié)內(nèi)注射利拉魯肽對骨關(guān)節(jié)炎的影響。

機制研究表明，F(xiàn)XR在腸道干細胞中的作用對維持腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)L細胞數(shù)量至關(guān)重要。FXR激活會負面影響腸道干細胞的增殖能力，而FXR抑制則促進腸道干細胞增殖，進而增加L細胞數(shù)量和GLP-1分泌。這種腸道來源的GLP-1可以進入關(guān)節(jié)，在那里激活GLP-1受體，從而緩解骨關(guān)節(jié)炎。

研究團隊進一步證實，關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1受體拮抗劑可以消除GUDCA或腸道FXR敲除對骨關(guān)節(jié)炎的保護作用，而關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1受體激動劑利拉魯肽則可以減輕軟骨退化。這些結(jié)果有力地支持了GLP-1是連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使的觀點。

此外，C. bolteae或UDCA也可以通過驅(qū)動GLP-1介導(dǎo)的腸-關(guān)節(jié)軸緩解骨關(guān)節(jié)炎。研究發(fā)現(xiàn)C. bolteae可增加UDCA水平，抑制腸道FXR信號，促進GLP-1分泌，從而減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀。而作為FDA已批準的藥物，UDCA通過相同機制在小鼠和人類研究中均顯示出骨關(guān)節(jié)炎治療潛力，其臨床數(shù)據(jù)顯示使用者關(guān)節(jié)置換風險降低54%，為GLP-1介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎治療提供了新的藥物選擇。

GLP-1受體激動劑：

從糖尿病到骨關(guān)節(jié)炎的治療拓展

研究團隊通過多項研究證實了GLP-1在骨關(guān)節(jié)炎治療中的潛力。他們分析了3816名同時患有膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑新用戶與非用戶相比，膝關(guān)節(jié)置換風險降低27%。這一發(fā)現(xiàn)與近期一項隨機對照試驗結(jié)果相吻合，該試驗顯示每周使用司美格魯肽可顯著減輕肥胖和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)疼痛[2]。

機制研究揭示，GLP-1是連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使。腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理增加了腸道中GLP-1陽性細胞的數(shù)量。研究人員通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射實驗進一步證實，GLP-1受體拮抗劑可消除GUDCA或腸道FXR敲除對骨關(guān)節(jié)炎的保護作用，而注射GLP-1受體激動劑利拉魯肽則可減輕軟骨退化。

對內(nèi)分泌科醫(yī)生而言，這些發(fā)現(xiàn)具有多重意義：首先，擴展了GLP-1生理作用從代謝調(diào)節(jié)到關(guān)節(jié)保護的認識；其次，為已廣泛應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動劑提供了新的治療適應(yīng)癥；第三，促進了精準醫(yī)療在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，例如同時患有糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎的患者可通過GLP-1受體激動劑實現(xiàn)一藥雙效。

參考文獻：

[1]Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science. 2025;388:eadt0548. doi:10.1126/science.adt0548

[2]Bliddal H, Henriksen M, Berenbaum F, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391(17):1573-1583. doi:10.1056/NEJMoa2403664

本文來源：醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道

責任編輯：葉子

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