【讀報】高膽固醇讓關(guān)節(jié)軟骨變"脆弱"

當我看到這個題目的第一反應(yīng)，高膽固醇的傷害遠遠超出我們的認知，隨著研究深入會有更多奧秘被揭示，關(guān)鍵是，我們每個人都要保護好我們自己，某一個指標的異常，傷害的可能也許是我們的全身，這正是“牽一發(fā)而動全身”啊。文章比較長，大家可以不用去讀完，只要讀懂高膽固醇還會傷害關(guān)節(jié)軟骨就可以啦。

據(jù)《健康報》，近日，國際權(quán)威雜志《自然·通訊》( Nature Communications ）在線發(fā)表了北京大學第三醫(yī)院運動醫(yī)學科胡曉青研究員／敖英芳教授研究團隊關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的最新研究，論文題目為"膽固醇誘導的LRP3下調(diào)通過靶向SDC4導致骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變"。該研究揭示了膽固醇代謝異常在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生中的作用，并闡明了膽固醇﹣LRP3-SDC4通過調(diào)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)代謝促進骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的分子機制，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了新的潛在靶點。

骨關(guān)節(jié)炎與代謝綜合征有關(guān)

骨關(guān)節(jié)炎（ OA ）作為一種常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，是引起中老年人慢性殘疾的首要因素。全世界有10%的人口患有不同程度的骨關(guān)節(jié)炎。我國65歲以上人群的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率大于50%,75歲以上人群大于80%。隨著人口老齡化加劇，骨關(guān)節(jié)炎將成為更加嚴重的健康問題。

骨關(guān)節(jié)炎的病因是多方面的，包括關(guān)節(jié)損傷、肥胖、衰老、遺傳、代謝等。其臨床治療僅局限于減少負重、藥物止痛、營養(yǎng)軟骨等對癥治療，以及關(guān)節(jié)置換的手術(shù)治療，尚缺乏有效的治療方法。因此，深入探究骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制，尋找新型治療靶點，是解決這一重大難題的關(guān)鍵。

隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，近年來我國人群高脂血癥患病率相比以前明顯增高，總體患病率已達40.4%。高脂血癥是導致冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病的重要危險因素。與此同時，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病可能與代謝綜合征（ MetS ）有關(guān)，尤其是脂質(zhì)代謝。骨關(guān)節(jié)炎患者存在脂質(zhì)代謝異常，提示高脂血癥可能是骨關(guān)節(jié)炎的危險因素之一。

高膽固醇引發(fā)軟骨退變

有學者發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者血清和滑液內(nèi)膽固醇含量高于正常對照組，且高脂血癥與關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。血清中總膽固醇每增加一個單位，膝關(guān)節(jié)疼痛風險增加8%。臨床研究顯示，高脂血癥還與骨關(guān)節(jié)炎患病率增加有關(guān)。代謝綜合征患者的骨關(guān)節(jié)炎患病率為83.3%，高于對照組的63.3%，且代謝綜合征會加重骨關(guān)節(jié)炎的影像學評分。

與此同時，有研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者的高膽固醇血癥發(fā)生率為21.9%，患高膽固醇血癥的骨關(guān)節(jié)炎患者，其疼痛評分、骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度評分均高于對照組。這表明高膽固醇血癥與骨關(guān)節(jié)炎可能相互影響。

在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，有文獻報道，高膽固醇飲食小鼠的骨關(guān)節(jié)炎表型較對照組更為嚴重。對高膽固醇飲食小鼠給予降脂藥物治療，可在降低血漿膽固醇水平的同時，延緩骨關(guān)節(jié)炎的疾病進程。

以上結(jié)果證實，膽固醇代謝異常導致的高脂血癥與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，提示膽固醇代謝異常可能引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變，但具體機制未明。如果能闡明該機制，將可能為骨關(guān)節(jié)炎的治療帶來新的治療思路，以及提供新的治療靶點。

作用機制終被闡明

北京大學第三醫(yī)院運動醫(yī)學科胡曉青研究員／敖英芳教授研究團隊在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及治療研究領(lǐng)域深耕多年，瞄準上述科研熱點進行了深入研究。

團隊從臨床樣本、動物實驗、細胞實驗多層面發(fā)現(xiàn)并驗證高膽固醇飲食和外源性膽固醇刺激可引起軟骨細胞外基質(zhì)（ ECM ）代謝失調(diào)，從而導致骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變。在此過程中，軟骨細胞內(nèi)膽固醇代謝相關(guān)基因﹣﹣低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白3(LRP3）表達水平明顯降低。

研究人員進一步利用慢病毒靶基因干預(yù)載體、基因敲除小鼠、高通量轉(zhuǎn)錄物組測序，探討LRP3在調(diào)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)代謝平衡、抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變，以及靶向治療骨關(guān)節(jié)炎中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，成年小鼠關(guān)節(jié)軟骨細胞中缺失LRP3會導致骨關(guān)節(jié)炎，而過表達LRP3可通過改善軟骨細胞外基質(zhì)代謝來抑制軟骨退變，從而有效延緩骨關(guān)節(jié)炎進程。

研究人員通過機制研究發(fā)現(xiàn)，LRP3蛋白減少可激活 Ras / Raf / MEK / ERK 信號通路，上調(diào)軟骨細胞 ECM 降解相關(guān)多配體蛋白聚糖4(SDC4）基因的表達水平。其作為LRP3下游分子靶點，繼而激活細胞外基質(zhì)降解酶 ADAMTS -5、MMP3，引發(fā)軟骨退變，導致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。簡而言之，膽固醇﹣LRP3-SDC4軸在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。

綜上所述，該研究綜合闡明了膽固醇代謝異常、LRP3、SDC4的相互作用關(guān)系，及其在骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變中的作用與機制。該研究為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了新的潛在干預(yù)靶點。