FDA專家組有條件推薦新冠疫苗加強(qiáng)針

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王婆賣瓜自賣自夸。一般來(lái)說(shuō)，賣藥的總是說(shuō)自己的藥好，而買藥的人往往可能還有懷疑。但是在昨天FDA針對(duì)輝瑞申請(qǐng)加強(qiáng)針的評(píng)審會(huì)上，情況卻剛剛好反過(guò)來(lái)了：藥廠對(duì)FDA說(shuō)我們的新冠RNA疫苗的保護(hù)率開(kāi)始慢慢下降，申請(qǐng)給大眾打加強(qiáng)針。但是以保護(hù)消費(fèi)者的安全和福祉為第一優(yōu)先的FDA專家委員會(huì)卻說(shuō)，不，你們的疫苗針對(duì)重癥住院死亡的效果依然強(qiáng)勁，不主張給16歲以上的普通人群補(bǔ)種。

但是專家委員會(huì)贊成給65歲老年人，或者免疫缺陷的高危人群，或者是從事有高度新冠暴露危險(xiǎn)職業(yè)者第三針的補(bǔ)種。

昨天長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)的評(píng)審會(huì)，基本可以總結(jié)成上面的這幾句話。

當(dāng)前，在已批準(zhǔn)的兩針接種計(jì)劃之外的第三針是很有爭(zhēng)議性的。首先是美國(guó)社會(huì)中有相當(dāng)比例的人群對(duì)任何疫苗都不信任，遑論是第三針了，而且這樣一針一針boost可能會(huì)強(qiáng)化反疫苗陣營(yíng)的立場(chǎng)。另一個(gè)方面就是藥廠本身的利益牽涉。正如我?guī)讉€(gè)月前發(fā)文所寫(xiě)那樣。

但是疫苗保護(hù)率的遲緩下降也越來(lái)越被人注意，特別是如今，在超高傳播率的德?tīng)査凅w肆虐的時(shí)候。下圖是FDA對(duì)最近一些針對(duì)美國(guó)病例情況的文章的總結(jié)。

在這個(gè)圖里，每一條曲線都代表了一篇獨(dú)立研究論文計(jì)算出來(lái)的保護(hù)率，我們看到這個(gè)大趨勢(shì)是一致的：隨著七月中旬以來(lái)德?tīng)査乇P的擴(kuò)大（橫軸的右側(cè)），疫苗的防感染率紛紛下跌。隨之而來(lái)的就是住院率甚至死亡率的上升。

昨天的FDA評(píng)審專家委員會(huì)就是在這個(gè)背景下召開(kāi)的，但是這次這個(gè)會(huì)的背景更加復(fù)雜，主要來(lái)自于行政當(dāng)局和FDA專業(yè)人士觀點(diǎn)的分歧。一個(gè)月前，拜登政府宣布了全體成人準(zhǔn)備接受第三針的計(jì)劃，而且這個(gè)聲明得到了FDA代理局長(zhǎng)和CDC主任的支持。但是很快，F(xiàn)DA主管疫苗審批的兩位專業(yè)領(lǐng)導(dǎo)都辭職了，據(jù)說(shuō)主要是不滿于來(lái)自于政治的對(duì)加強(qiáng)針的力推，而且他們和學(xué)術(shù)界的同行在《柳葉刀》合發(fā)了一篇視點(diǎn)文章，質(zhì)疑加強(qiáng)針的必要性。今天，支持加強(qiáng)針的FDA行政領(lǐng)導(dǎo)和反對(duì)的專業(yè)領(lǐng)導(dǎo)都共同出席和主持這個(gè)會(huì)議，這個(gè)氣氛是有一點(diǎn)點(diǎn)不尋常啊。

今天舉行的是VRBPAC，疫苗和相關(guān)生物制品專家委員會(huì)（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee），這個(gè)委員會(huì)是FDA召集的，主要是從產(chǎn)品對(duì)人類的安全性和有效性的方面考慮。這個(gè)委員會(huì)同意之后，CDC還有另外一個(gè)叫做ACIP的，全稱叫“免疫接種專家委員會(huì)”，Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)，他們的側(cè)重點(diǎn)是從流行病學(xué)和公共衛(wèi)生角度考慮，被批準(zhǔn)的產(chǎn)品應(yīng)該適用于什么樣特定的群體。

FDA負(fù)責(zé)疫苗批準(zhǔn)的行政領(lǐng)導(dǎo)叫Peter Marks，他開(kāi)門見(jiàn)山，用嚴(yán)峻的形式給對(duì)加強(qiáng)針抱懷疑態(tài)度的專家組定下了基調(diào)：目前美國(guó)每日新冠病亡數(shù)為2000，這是整個(gè)9/11恐襲死亡數(shù)的2/3，任何對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)的算計(jì)都不能脫離這個(gè)大背景。也正是這個(gè)嚴(yán)酷的現(xiàn)實(shí)，讓很多在正常情況下本來(lái)應(yīng)該的反復(fù)斟酌和謹(jǐn)慎從事，成為了一種奢侈和不切實(shí)際。

一個(gè)例子是，從免疫加強(qiáng)的理論和英國(guó)的實(shí)踐證據(jù)看，兩針接種之間的間隔如果比較長(zhǎng)些，更有利于免疫記憶的形成。遺憾的是，輝瑞和Moderna去年年中開(kāi)始設(shè)計(jì)三期臨床的時(shí)候，他們的首要目的是：在盡可能短的期間內(nèi)讓接種者達(dá)到免疫峰值。所以兩針的間隔分別是3星期和4星期，太短了。那么這是否是我們現(xiàn)在不得不考慮補(bǔ)種的因素之一呢？不知道。也許永遠(yuǎn)沒(méi)有答案。

此外，本次評(píng)審會(huì)主要聚焦于疫苗有效性和安全性這樣的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，而全球窮國(guó)疫苗短缺的經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題和人道主義關(guān)懷則不在考慮之中，如有提及，那么主持有權(quán)打斷討論回到正題。提這個(gè)問(wèn)題，是因?yàn)楫?dāng)前在全球窮國(guó)疫苗覆蓋率尚極低的情況下，世衛(wèi)組織對(duì)富國(guó)就開(kāi)始大張旗鼓準(zhǔn)備第三針感到不滿。FDA官方這個(gè)提議有效地限制了反對(duì)者的一個(gè)重要的論據(jù)。

本次評(píng)審會(huì)的數(shù)據(jù)有四個(gè)來(lái)源，輝瑞針對(duì)加強(qiáng)針的臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA/CDC對(duì)美國(guó)疫苗保護(hù)率的抽樣調(diào)查，以及來(lái)自英國(guó)和以色列的全民大數(shù)據(jù)分析。

先說(shuō)輝瑞自己的試驗(yàn)結(jié)果，開(kāi)門見(jiàn)山：疫苗保護(hù)率在下降，這個(gè)結(jié)果和FDA的流行學(xué)調(diào)查一致。下圖中的黑虛線是疫苗針對(duì)德?tīng)査凅w感染的保護(hù)率，它在隨時(shí)間的流逝而下降，接種四個(gè)月之后，保護(hù)率從原來(lái)的90%以上跌到50%左右了。

輝瑞的數(shù)據(jù)表明加強(qiáng)針能提高抗體的水平十幾倍（紅色箭頭表示）。

很多專家的一個(gè)疑問(wèn)是，抗體的下降并不一定代表保護(hù)率的下降，因?yàn)?strong>免疫保護(hù)的另一層重要的防線叫做免疫記憶性細(xì)胞。也就是說(shuō)，即便在血液里循環(huán)的保護(hù)性抗體消失之后，病原的入侵依然能夠激活這一類記憶性細(xì)胞，結(jié)果就是記憶性的B細(xì)胞被激活恢復(fù)抗體的生產(chǎn)，而記憶性的T細(xì)胞則推動(dòng)免疫細(xì)胞對(duì)病毒及其感染細(xì)胞的直接吞噬或者裂解。

但麻煩的是，免疫記憶的動(dòng)員比現(xiàn)成抗體的保護(hù)行動(dòng)要慢，而德?tīng)査膫鞑タ欤芸赡茉诿庖哂洃浬形闯浞职l(fā)動(dòng)抵抗的時(shí)候就開(kāi)始從上呼吸道入侵肺臟了，這也解釋了即使是完全接種的人，一旦被德?tīng)査黄疲芏嗳硕加幸恍┌Y狀，有的還不輕。但是在保護(hù)重癥方面，輝瑞疫苗的表現(xiàn)還是很不錯(cuò)的。下圖是CDC動(dòng)員美國(guó)14個(gè)州200多家急診醫(yī)院收集的新冠重癥數(shù)據(jù)，表明輝瑞對(duì)新冠住院率的防止還是相當(dāng)?shù)膱?jiān)挺，雖然略微下行但基本還是一條直線。

輝瑞的數(shù)據(jù)的致命弱點(diǎn)是，由于時(shí)日尚短，他們只有加強(qiáng)針對(duì)中和抗體的成功誘導(dǎo)的數(shù)據(jù)，卻沒(méi)有加強(qiáng)針?lè)乐匕Y防感染的結(jié)果。而且輝瑞的高管在本次會(huì)議上的表現(xiàn)不佳，也許是緊張了，幻燈片沒(méi)有講完就由于超時(shí)而被專家組主持人打斷了。然后專家委員會(huì)的目光轉(zhuǎn)向了全球疫苗標(biāo)兵以色列。

以色列全國(guó)性大數(shù)據(jù)樸實(shí)無(wú)華直指主題。在他們看來(lái)疫苗保護(hù)性下降的主要證據(jù)就是：盡管有在世界名列前茅的接種覆蓋率，以色列在體驗(yàn)了六月份病例幾乎清零的短暫幸福之后，又眼睜睜地看著8-9月份的感染進(jìn)入爆發(fā)狀態(tài)。

那么加強(qiáng)針的效果如何？下圖表明，在加強(qiáng)針于8月初開(kāi)打以后，重癥病例的增加還有兩個(gè)星期的遲延，但是隨后就斷崖式下降（綠線）。

據(jù)說(shuō)，CDC和FDA的行政領(lǐng)導(dǎo)就是看了這樣的數(shù)據(jù)而贊成在美國(guó)也推進(jìn)加強(qiáng)針。

在數(shù)據(jù)演示過(guò)程中，穿插了給民間人士發(fā)聲的機(jī)會(huì)。這本來(lái)是FDA評(píng)審過(guò)程中的一個(gè)創(chuàng)舉，但是在現(xiàn)代的信息爆炸和立場(chǎng)極化的背景下，意義也不大了。因?yàn)檫@些人里大部分是各種利益集團(tuán)的代表，或者是動(dòng)機(jī)不一的各色民科人士，觀點(diǎn)也是南轅北轍。有不分青紅皂白一律反對(duì)疫苗的，還有強(qiáng)烈呼吁FDA立即批準(zhǔn)第三針的，這些主觀色彩很強(qiáng)的觀點(diǎn)很難給專家組提供什么有用的參考。

給人印象深刻的是一位叫Paul Alexander的出場(chǎng)，他原來(lái)是川普抗疫團(tuán)隊(duì)的成員，據(jù)說(shuō)出了不少餿主意，其中還包括試圖用政治影響左右CDC論文的觀點(diǎn)。他今天的一個(gè)驚世駭俗的提法是：要重視Nicki Minaj!

Nicki Minaj是誰(shuí)？她是旅居美國(guó)的一位特立尼達(dá)多巴哥的女饒舌歌手，很有名。她最近發(fā)的一個(gè)推特被傳瘋了，說(shuō)的是她在老家有個(gè)表兄，表兄的一個(gè)朋友接種新冠疫苗后不舉了，睪丸水腫，未婚妻和他退了婚。

本來(lái)這個(gè)道聽(tīng)途說(shuō)推遭到了廣泛的嘲笑，但是Paul Alexander認(rèn)為這個(gè)“個(gè)例”佐證了他一貫的擔(dān)憂：新冠疫苗潛在的睪丸毒性。

疫苗的睪丸毒性和造成不孕都沒(méi)有實(shí)證，而真正讓專家感到擔(dān)憂的是疫苗誘發(fā)的心肌炎和心包炎的副作用，其主要的威脅人群是年輕男性，再加上這個(gè)組別感染新冠后發(fā)展為重癥的幾率本來(lái)就很低，那么這個(gè)副作用的因素就很可能改變了風(fēng)險(xiǎn)和收益的平衡。

針對(duì)這個(gè)副作用，目前輝瑞試驗(yàn)樣本太小，沒(méi)辦法給出結(jié)論。而以色列的大數(shù)據(jù)里，一百二十萬(wàn)人中僅有一例心肌炎的報(bào)道。話雖如此，但是專家組主席指出，目前以色列接受加強(qiáng)針的人士主要為老人，這可能也解釋了心肌炎比例低的現(xiàn)象。所以專家組對(duì)這個(gè)問(wèn)題依然非常小心。

最后英國(guó)的數(shù)據(jù)仿佛是給對(duì)加強(qiáng)針發(fā)熱的頭腦吹過(guò)一席清涼的風(fēng)。他們指出，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析會(huì)受限于很多深藏不露的誤導(dǎo)性因素。一個(gè)明顯的例子就是，很多國(guó)家疫苗的推廣是以老弱病殘和醫(yī)護(hù)等高暴露危險(xiǎn)職業(yè)的人士為優(yōu)先的，他們接種的早，接種比例高，免疫性衰減的也早，同時(shí)這些敏感人士被突破中招的可能性也更大。在目前的計(jì)算中，疫苗的保護(hù)率是（1 - 疫苗組感染率/對(duì)照組感染率），這樣的比較對(duì)疫苗的功效是不公平的，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中，疫苗組和對(duì)照組的敏感人士的比例在隨機(jī)分組的原則下是相同的。

所以疫苗實(shí)際功效的衰退，其實(shí)可能比計(jì)算出來(lái)的要慢。

這個(gè)英國(guó)研究動(dòng)用了很多讓人眼花撩亂的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，試圖修正數(shù)據(jù)中存在的誤導(dǎo)和偏差。同時(shí)他們還采用了很聰明的數(shù)據(jù)處理方法，比如把一個(gè)人在接種后的不同時(shí)段分開(kāi)，如果一個(gè)人在早期時(shí)段沒(méi)有被突破感染的話，這個(gè)人可以在后續(xù)時(shí)段中繼續(xù)使用，增加信息的利用度。可惜的是，他們的結(jié)論僅僅是對(duì)真實(shí)世界的大數(shù)據(jù)的解讀要小心，卻沒(méi)有什么指導(dǎo)性的意見(jiàn)。

最后，F(xiàn)DA專家組采取了折衷的辦法，他們以16比2的懸殊選票拒絕了針對(duì)所有成人的廣泛的加強(qiáng)針。考慮到美國(guó)的總接種率已經(jīng)在西方七工業(yè)國(guó)中墊底，加強(qiáng)針恐怕依然無(wú)法有效控制疫情，所以第一優(yōu)先依然是盡早說(shuō)服未接種者。

但是專家組也不能對(duì)以色列的經(jīng)驗(yàn)完全置之不理，他們?nèi)辟澇闪私o65以上的老人，和高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行加強(qiáng)針的補(bǔ)種。

在整個(gè)的評(píng)審過(guò)程中，一個(gè)最苦澀的印象就是FDA專家組不得不倚重以色列和英國(guó)的全民健保數(shù)據(jù)庫(kù)，盡管以色列的人口才是美國(guó)的1/30， 英國(guó)的人口是美國(guó)的1/5。FDA自己的感染數(shù)據(jù)來(lái)自數(shù)個(gè)獨(dú)立發(fā)表的局部性研究論文，而重癥住院數(shù)據(jù)來(lái)自被CDC招募的幾百家醫(yī)院，這只是全國(guó)醫(yī)院總數(shù)的零頭。

美國(guó)沒(méi)有全國(guó)數(shù)據(jù)，是因?yàn)槊绹?guó)的健保系統(tǒng)是分散的，而非全民醫(yī)保性質(zhì)下全國(guó)一盤棋式的醫(yī)學(xué)信息管理。

（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-september-17-2021-meeting-announcement#event-information

https://www.statnews.com/2021/09/17/tracking-the-fda-advisory-panel-meeting-on-covid-19-booster-shots/

END

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