砸了幾百億研發(fā)的抗癡呆神藥，療效“微乎其微”？

考科藍(lán)文獻(xiàn)庫（Cochrane Library），循證醫(yī)療健康領(lǐng)域的“金標(biāo)準(zhǔn)”，全世界的醫(yī)生都會(huì)參考它對(duì)醫(yī)學(xué)研究的評(píng)價(jià)。

2026年4月，考科藍(lán)文獻(xiàn)庫發(fā)布了一份56頁的新報(bào)告。

報(bào)告說的是，過去十年間吸引無數(shù)投資的阿爾茨海默病新藥，那些通過靜脈注射進(jìn)入大腦、精準(zhǔn)清除淀粉樣蛋白斑塊的單克隆抗體，對(duì)患者認(rèn)知功能的實(shí)際改善程度。

結(jié)論就是一個(gè)詞——微乎其微。

抗淀粉樣蛋白藥物在 18 個(gè)月內(nèi)對(duì)認(rèn)知和癡呆嚴(yán)重程度的影響“微乎其微”（ trivia），對(duì)病人能力的改善“充其量也只是很小的”（ small at best ）。

阿爾茨海默癥的治療，要重頭再來了嗎？

關(guān)于“大腦垃圾”的三十年豪賭

要理解這份報(bào)告，我們要先明白，醫(yī)學(xué)界是怎么尋找阿爾茨海默癥療法的？

如果你用顯微鏡觀察一位阿爾茨海默病患者的腦組織切片，會(huì)看到一種黏糊糊的蛋白質(zhì)沉積物，像一團(tuán)團(tuán)凝固的膠水，粘在神經(jīng)元之間。

這就是淀粉樣蛋白斑塊。

幾十年來，主流醫(yī)學(xué)界的邏輯鏈條是這樣的：斑塊堆積 → 神經(jīng)元死亡 → 記憶消失。

所以，把斑塊清除掉，就像疏通了堵塞的下水道，大腦的神經(jīng)元就能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。

邏輯清晰，簡明易懂。

制藥界為此投入了天文數(shù)字，在實(shí)驗(yàn)室里培育出了一種高度專一的蛋白質(zhì)藥物——單克隆抗體。

你可以把它理解為一把只認(rèn)一種鎖的鑰匙。

當(dāng)單克隆抗體被注射進(jìn)血管后，其中一部分會(huì)滲透過血腦屏障，進(jìn)入大腦，在幾十億個(gè)神經(jīng)元之間巡邏，一旦發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白，就死死咬住，標(biāo)記它，召喚免疫系統(tǒng)來把它吞噬分解。

侖卡奈單抗（Lecanemab）、多納奈單抗（Donanemab）、阿杜卡奈單抗（Aducanumab）……新藥一個(gè)接一個(gè)登場。

PET腦部掃描的結(jié)果確實(shí)漂亮：治療前，患者大腦里斑塊密布；治療后，掃描圖幾乎干干凈凈。

2022年，侖卡奈單抗的臨床數(shù)據(jù)公布時(shí)，新聞媒體用了“改變游戲規(guī)則”這個(gè)詞，美國FDA亮了上市的綠燈。全球的患者家庭看到了隧道盡頭的光。

但那道光，或許是幻覺。

認(rèn)知改善程度 ，0.85分

考科藍(lán)的新報(bào)告不是只看某一種新藥、某一項(xiàng)試驗(yàn)，而是分析了全球17項(xiàng)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其中涉及7種不同的單克隆抗體，覆蓋20342名輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆患者。

所有數(shù)據(jù)綜合在一起，回答一個(gè)最根本的問題——

打了18個(gè)月的針，這些人的認(rèn)知能力到底好了多少？

答案是：在一份滿分70分的認(rèn)知功能測試（ADAS-Cog量表）上，比起打生理鹽水的對(duì)照組，用藥組平均多保住了0.85分。

0.85分是什么概念？

這么說吧。這份測試會(huì)讓患者完成一系列任務(wù)：記住一串詞語、辨認(rèn)物品、復(fù)述一個(gè)句子、畫一個(gè)鐘表。滿分70分，分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

臨床醫(yī)學(xué)中有一條公認(rèn)的及格線，叫“最小臨床意義差值”，意思是一種藥至少要讓分?jǐn)?shù)改善多少，患者和家屬才能在日常生活中真正感覺到“他好像好了一點(diǎn)”。

對(duì)于輕度認(rèn)知障礙患者，這條線是2到3分。

0.85分，連感知線的一半都?jí)虿坏健?/strong>

再舉個(gè)例子，這份測試?yán)镉幸粋€(gè)“詞語回憶”環(huán)節(jié)，要求患者記住10個(gè)詞。0.85分的改善，大約相當(dāng)于在十次測試中，患者多想起來不到一個(gè)詞的零頭。

家屬不會(huì)注意到這個(gè)變化。患者本人也不會(huì)。

另一個(gè)衡量癡呆嚴(yán)重程度的量表（CDR-SB，滿分18分）給出的數(shù)字更小：0.29分。

這個(gè)量表評(píng)估的是患者能不能自己穿衣服、能不能記住今天是星期幾、能不能管理自己的財(cái)務(wù)……

0.29分的差異，在18分的刻度尺上，占比實(shí)在太小了，同樣屬于“不具備臨床意義”。

這就是為什么考科藍(lán)的結(jié)論是微乎其微。

不是“有限”，不是“中等”，不是“尚需進(jìn)一步驗(yàn)證”。

是“微乎其微”。

這0.85分，還有暗中的代價(jià)

如果副作用也同樣微乎其微，那就好了。

一種幾乎無害的藥，哪怕只帶來微弱的改善，至少可以被歸入“聊勝于無”的范疇。

但不幸的是，恰恰相反。

單克隆抗體在清除斑塊的過程中，會(huì)對(duì)大腦血管造成特殊的附帶損傷，損傷分兩種：一種是腦組織滲出液體，也就是腦水腫；另一種是血管壁破裂導(dǎo)致的微出血。

為什么會(huì)這樣？因?yàn)榈矸蹣拥鞍撞皇侵欢言谏窠?jīng)元之間。它還會(huì)沉積在腦血管的管壁上，像水垢附著在老舊水管的內(nèi)壁。

當(dāng)抗體藥物把這些“水垢”從管壁上剝離時(shí)，管壁本身也可能被撕出裂口。

液體從裂口滲出來，就是水腫。血從裂口漏出來，就是微出血。

副作用的數(shù)據(jù)是這樣的：在安慰劑組中，每1000人里大約有12人會(huì)自發(fā)出現(xiàn)腦水腫。而在用藥組中，這個(gè)數(shù)字是119人。

風(fēng)險(xiǎn)翻了將近10倍。

更嚇人的，是“有癥狀的腦水腫”。

不是只在核磁共振片子上看到一小片陰影就完事，而是患者真的出現(xiàn)了頭痛、意識(shí)模糊、視覺障礙，甚至癲癇發(fā)作。

而這種“有癥狀”的腦水腫，用藥組的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到了用藥前的52倍。

來算一筆賬。

假設(shè)一個(gè)人被確診為早期阿爾茨海默病，醫(yī)生建議開始使用單克隆抗體治療。

接下來的18個(gè)月里，他需要每兩到四周去一次醫(yī)院，接受數(shù)小時(shí)的靜脈輸液。每隔一段時(shí)間，還要做一次核磁共振掃描，檢查大腦里有沒有開始滲水或者漏血。

18個(gè)月后，最樂觀的結(jié)果是：他在認(rèn)知測試上多保住了不到1分。

這個(gè)改善微弱到他在日常生活中完全無法察覺——他依然會(huì)忘記親人的名字，依然會(huì)在熟悉的小區(qū)里迷路。

而在這18個(gè)月里，他有大約12%的概率出現(xiàn)腦水腫，有3%的概率出現(xiàn)伴隨實(shí)際癥狀的腦水腫。

這0.85分，也可能是安慰劑效應(yīng)？

還有一個(gè)問題。

提升的0.85分，真的是藥物帶來的嗎？

現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的黃金法則是“雙盲”——患者不知道自己打的是真藥還是生理鹽水，醫(yī)生也不知道。只有這樣，才能排除心理暗示和安慰劑效應(yīng)的干擾。

但這些單克隆抗體的試驗(yàn)有一個(gè)先天缺陷：副作用太明顯太好認(rèn)了。

想象一個(gè)場景：你的親人參加了試驗(yàn)。某天，醫(yī)生面色凝重地告訴你，磁共振檢查發(fā)現(xiàn)了腦部液體滲出的跡象，需要暫停用藥觀察。

在這一刻，你就知道了——他打的是真藥，不是鹽水。

這叫“功能性破盲”。藥物的副作用像一張被提前翻開的底牌，讓本該蒙著眼睛的參與者和評(píng)估者，都看到了不該看到的信息。

這為什么會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果？因?yàn)樵u(píng)估癡呆嚴(yán)重程度的量表，很大程度上依賴家屬的主觀報(bào)告。醫(yī)生會(huì)問家屬很多關(guān)于病人最近狀態(tài)的問題：“他最近自己穿衣服的情況怎么樣？”“他還能記住回家的路嗎？”

當(dāng)一位家屬已經(jīng)知道親人在接受“全世界最前沿的抗癡呆藥物”治療時(shí)，希望就會(huì)悄悄介入。“他今天好像認(rèn)出我了” “他昨晚自己找到了臥室”。

這些微小的、可能本就屬于正常波動(dòng)的變化，會(huì)被希望放大，被寫進(jìn)問卷，被編碼成數(shù)據(jù)，最終變成論文里那個(gè)0.29分的“統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異”。

由于功能性破盲的存在，真實(shí)的療效可能比報(bào)告的數(shù)字還要小。

甚至可能趨近于零。

“你不能把所有藥混在一起談”

這份報(bào)告發(fā)布后，反駁的聲音幾乎立刻就出現(xiàn)了。

英國的臨床神經(jīng)學(xué)教授查爾斯·馬歇爾（Charles Marshall）說了一句很有代表性的話：“如果將有效藥物和無效藥物的結(jié)果合并起來，最終得到的平均治療效果很小或沒有效果，這并不令人意外。”

他的意思是，考科藍(lán)的分析把17項(xiàng)試驗(yàn)打包在一起處理，但這17項(xiàng)試驗(yàn)里，有些藥物早就因?yàn)槭《环艞壛耍ū热绨推ツ螁慰埂⑺骼閱慰梗壳罢嬲@批上市的只有侖卡奈單抗和多納奈單抗。把“落選者”和“優(yōu)勝者”的數(shù)據(jù)放在一起，會(huì)拉低整體的平均值。

英國阿爾茨海默病研究中心的蘇珊·科爾哈斯（Susan Kohlhaas）博士表達(dá)了同樣的意思：“這項(xiàng)研究試圖將一整類藥物一概而論，盡管我們知道不同的抗淀粉樣蛋白療法作用機(jī)制各不相同。納入的17項(xiàng)研究中，只有兩項(xiàng)是關(guān)于目前在英國獲批的藥物。其余研究則集中于那些因未能顯示出顯著療效而被放棄的藥物，這不可避免地影響了該綜述的結(jié)論。”

這是一個(gè)合理的質(zhì)疑。

但考科藍(lán)的報(bào)告者也有自己的邏輯。

神經(jīng)學(xué)教授、考科藍(lán)報(bào)告作者之一埃多·理查德（Edo Richard）解釋說，所有這些藥物的核心機(jī)制是相同的——清除大腦中的淀粉樣蛋白。既然靶點(diǎn)一樣，評(píng)估方式一樣，把它們放在一起分析是薈萃分析的標(biāo)準(zhǔn)做法。

而且，即便只看那些“表現(xiàn)最好”的新藥，一個(gè)基本事實(shí)并沒有改變：它們帶來的認(rèn)知改善，仍然低于患者和家屬能夠感知到的臨床門檻。

英國國家健康與護(hù)理卓越研究所（NICE）在獨(dú)立評(píng)估后，拒絕將侖卡奈單抗和多納奈單抗納入NHS的公費(fèi)醫(yī)療體系，理由是“對(duì)英國國民醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）來說，這些藥物的療效不足以證明其成本的合理性”。

倫敦大學(xué)學(xué)院的羅伯特·霍華德（Robert Howard）教授說，“令人遺憾的是，即使是療效最好的藥物，也無法產(chǎn)生任何具有臨床意義的效果。說出這些話很難，但我認(rèn)為不應(yīng)該讓患者抱有過高的期望。”

在答案到來之前

如果清除淀粉樣蛋白斑塊不能阻止認(rèn)知衰退，那淀粉樣蛋白到底是什么？

三十年來，主流假說認(rèn)為淀粉樣蛋白是“兇手”——它殺死神經(jīng)元，導(dǎo)致記憶消失。整個(gè)制藥工業(yè)的邏輯都建立在這個(gè)前提上：消滅兇手，拯救受害者。

但現(xiàn)在，另一種可能性正在變得越來越難以忽視：斑塊也許不是兇手，而是“現(xiàn)場遺留物”。

它可能是神經(jīng)元死亡之后才出現(xiàn)的副產(chǎn)物，甚至可能是大腦在面對(duì)某種更深層威脅時(shí)啟動(dòng)的一種笨拙的防御反應(yīng)。

如果是這樣，那過去三十年、數(shù)百億美元的研發(fā)投入，做的事情就相當(dāng)于，反復(fù)清掃火災(zāi)留下的灰燼，卻從未抓住真正的縱火犯。

考科藍(lán)報(bào)告的結(jié)論部分寫了一句話：“未來對(duì)阿爾茨海默病疾病修飾療法的研究，應(yīng)該聚焦于其他的作用機(jī)制。”

“其他的作用機(jī)制”，這七個(gè)字背后，是一片幾乎未被勘探的荒野。神經(jīng)炎癥？代謝紊亂？腸道微生物與大腦之間那條若隱若現(xiàn)的通信線路？我們還不清楚。

全球目前有5740萬人患有阿爾茨海默病。到2050年，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)翻一倍。

他們中的大多數(shù)人，等不到下一代藥物問世。

對(duì)于此刻正在照顧患病親人的家庭來說，這份報(bào)告不會(huì)改變他們明天早上需要做的事情：幫他穿好衣服，提醒她吃早飯，在他第三千次問“今天星期幾”的時(shí)候耐心地回答他，就像第一次一樣。

參考文獻(xiàn)

[1]Nonino F, et al. Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2026, Issue 4.

[2]Sample, I. (2026). Effect of ‘gamechanger’ Alzheimer’s drugs ‘trivial’, review concludes. The Guardian. [3]https://www.theguardian.com/society/2026/apr/16/effect-gamechanger-alzheimers-drugs-trivial-review-concludes

作者：游識(shí)猷

點(diǎn)個(gè)“小愛心”吧