重塑免疫抑制性腫瘤微環境!東南大學附屬中大醫院發文：可提高小細胞肺癌免疫治療療效的治療策略

近日，東南大學附屬中大醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Single-cell and spatial transcriptomics reveal that the CXCL12–CXCR4 axis drives the immune-desert phenotype in small cell lung cancer by recruiting immunosuppressive CXCR4+ neutrophils and S100A8+ monocytes”，本研究發現，小細胞肺癌（SCLC）與非小細胞肺癌（NSCLC）相比，免疫景觀明顯不同，表現為 C-X-C 基序趨化因子受體 4（CXCR4）+中性粒細胞（通過中性粒細胞胞外陷阱）和 S100A8+單核細胞（向 M2 樣表型轉變）浸潤增加，而 CD8+T 細胞浸潤減少。空間轉錄組學證實，CXCR4+中性粒細胞和 S100A8+單核細胞與腫瘤細胞在腫瘤-正常組織交界處共定位，而 CD8+T 細胞則在空間上被隔離。體內實驗表明，抑制 CXCR4 可減少 SCLC 腫瘤生長，降低免疫抑制細胞浸潤，并增強 CD8+T 細胞積聚。

小細胞肺癌（SCLC）：高侵襲性下的發病機制與免疫微環境研究困境

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肺癌（LC）是全球發病率和死亡率最高的癌癥。小細胞肺癌（SCLC）僅占所有病例的約 15% 至 20%，但其侵襲性強，預后不良。盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）的引入在一定程度上改善了治療效果，但總體緩解率仍相對較低。因此，迫切需要對 SCLC 的發病機制及其復雜的免疫微環境進行全面研究。

然而，SCLC 的分子調控網絡極為復雜，涉及基因表達的動態失衡、表觀遺傳修飾的失調、多個信號通路之間的相互作用以及腫瘤微環境（TME）中免疫抑制細胞與腫瘤細胞之間錯綜復雜的相互作用，這導致了分型準確性不足以及患者間治療反應的差異。這種復雜性使得僅基于群體層面分子特征的分析難以全面解釋小細胞肺癌（SCLC）發生和發展的機制，并進一步加大了準確識別潛在治療靶點和與耐藥性相關的分子事件的難度。

CXCR4 表達及髓樣細胞動態在轉移性和復發性小細胞肺癌中的變化

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為解決小細胞肺癌（SCLC）轉移問題，研究人員分析了原發灶與轉移灶中 CXCR4 的表達情況以及髓系細胞浸潤情況。通過 UMAP 可視化轉移性 SCLC 的亞型（A、N、L），發現 SCLC-A 為優勢亞型，氣泡圖證實了每個亞型的標志基因。比例構成分析顯示，與原發灶相比，轉移灶中 SCLC-A 細胞的比例顯著增加。研究還顯示關鍵亞型基因（ASCL1、NEUROD1）在轉移灶中得以保留，且轉移性 SCLC-A 中 CXCR4 的表達顯著高于原發性 SCLC-A。

數據共同表明，小細胞肺癌-A 和小細胞肺癌-N 是主要亞型，且具有 CXCR4 表達優勢；小細胞肺癌-I 缺乏顯著的鑒別能力；小細胞肺癌-A（主要的轉移/復發亞型）中 CXCR4 的上調以及 CXCR4+中性粒細胞浸潤增加是小細胞肺癌進展的關鍵特征，這證實了 CXCL12-CXCR4 介導的免疫抑制在臨床上的相關性。

結論

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總之，通過單細胞和空間轉錄組學的綜合分析表明，小細胞肺癌（SCLC）中的免疫荒漠表型是一種多因素的狀況。它是由腫瘤內在的致癌信號通過 CXCR4/ISL1 軸驅動的，免疫抑制性中性粒細胞和 M2 極化單核細胞的病理性積聚，以及免疫細胞在物理空間上的隔離所導致。旨在破壞 CXCL12–CXCR4 軸或靶向其上游調節因子的治療策略具有顯著潛力，能夠消除這些障礙，從而為 SCLC 的更有效免疫治療鋪平道路。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e013867

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