前沿突破 | 廣州國家實驗室開發針對牛源H5N1高致病性禽流感病毒的mRNA疫苗

近日，廣州國家實驗室張瓊研究員團隊聯合復旦大學、華南農業大學、中國醫學科學院北京協和醫學院、香港大學等多家科研單位在Cell Reports Medicine上發表研究論文，成功開發出一款針對首個牛傳人H5N1高致病性禽流感病毒株（A/Texas/37/2024）的mRNA疫苗。臨床前研究表明，該疫苗能在小鼠和雞模型中誘導強大且持久的免疫反應，并對同源和異源H5N1病毒的致死性攻擊提供完全保護，為應對潛在的H5N1大流行提供了快速、廣譜的疫苗儲備。

H5N1高致病性禽流感病毒，特別是clade 2.3.4.4b分支，自2020年以來已在全球野鳥和家禽中引起空前規模的傳播，并頻繁溢出感染多種哺乳動物。2024年，美國首次報告該病毒（Texas株）在奶牛中暴發并傳播至擠奶工人，標志著跨物種傳播風險顯著升級。盡管Moderna針對WHO推薦疫苗毒株（A/Astrakhan/3212/2020）的H5mRNA疫苗已進入II期臨床，但其與Texas株存在抗原差異，臨床保護效果存在不確定性。因此，研發與流行株高度匹配、能提供廣譜保護的新疫苗是當前大流行防范的當務之急。

針對這一挑戰，研究團隊以首例牛傳人H5N1分離株A/Texas/37/2024的HA蛋白為靶標，設計并合成了編碼野生型HA及裂解位點缺陷型突變體HA的兩種mRNA序列，并分別采用SM102陽離子脂質和自主開發的新型可離子化脂質DB-Y制備LNP進行遞送。在小鼠模型中，兩劑疫苗即可誘導高水平、持久的HA結合抗體和中和抗體反應，以及抗原特異性CD4+和CD8+ T細胞反應。且預先存在的季節性流感H1預存免疫不會降低H5的特異性免疫原性。疫苗可為小鼠提供針對同源H5N1病毒致死性攻擊的完全保護。

與基于曾經的WHO推薦株和商業疫苗株Astrakhan/3212/2020（Ast20）HA為抗原的mRNA疫苗相比，基于Texas株的疫苗在低劑量下能誘導出更強的針對多種異源H5分支的交叉結合抗體反應。兩種疫苗均能為小鼠完全抵御高劑量的同源病毒攻擊，并且可以在感染早期抑制小鼠肺、心、腎、腦等器官的病毒復制。

在SPF雞模型中，該疫苗同樣能誘導有效的抗體反應，并且在致死的同源（clade 2.3.4.4b）和異源（clade 2.3.4.4h）病毒攻擊下提供完全保護。在大鼠中毒理學評價顯示，極高劑量的疫苗僅引起短暫、可逆的局部和全身反應，未導致病理學異常，證明了基于兩種遞送平臺候選疫苗的安全性。

本研究不僅開發了一款針對當前流行牛源H5N1毒株的高效、廣譜mRNA候選疫苗，驗證了mRNA技術平臺快速應對新發突發傳染病的能力，也為針對不斷演變的禽流感威脅進行大流行防范儲備提供了重要的原型疫苗和數據支持。

廣州國家實驗室李泓利、黃夢婷、馮思敏、李宛生，華南農業大學魏丹丹，復旦大學李雪純為本文共同第一作者。廣州國家實驗室張瓊研究員、復旦大學林金鐘教授、華南農業大學賈偉新教授為共同通訊作者。本研究得到了廣州國家實驗室專項項目、國家自然科學基金、廣東省現代農業產業技術體系創新團隊項目等的支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00119-9

本期編輯：Chem LT