增強抗PD-L1治療療效！中山大學附屬第一醫院：有前景的肝內膽管癌治療策略

4月13日，中山大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Targeting m6A Reader YTHDF1 Enhances Antitumor Immunity and Potentiates Anti-PD-L1 Efficacy in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究論文，本研究發現，在多個膽管癌（ICC）小鼠模型中，Ythdf1 過表達增強了髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集，并抑制了細胞毒性 CD8+ T 細胞反應，從而促進了 ICC 的進展。對人 ICC 組織微陣列進行免疫染色證實，YTHDF1 蛋白高表達與 MDSCs 積累增加和 CD8+ T 細胞浸潤減少顯著相關。因此，升高的 CXCL6 通過與其受體 CXCR2 結合募集并激活 MDSCs，導致 ICC 中 CD8+ T 細胞功能障礙。此外，在臨床前 ICC 小鼠模型中，同時靶向 YTHDF1 并阻斷其下游趨化因子通路增強了抗 PD-L1 治療的療效，這為提高 ICC 免疫治療效果提供了一種有前景的策略。

肝內膽管癌治療新進展與未竟需求

01

肝內膽管癌（ICC）是一種高度致命的惡性腫瘤，是第二常見的原發性肝癌，占原發性肝癌的 20%。ICC 在早期通常無癥狀，70% - 80% 的 ICC 患者在初次診斷時已處于晚期，無法進行手術切除。對于不可切除的 ICC 患者，化療曾是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的標準治療方案。自 2022 年起，基于 TOPAZ-1 試驗的積極結果，NCCN 指南推薦度伐利尤單抗（抗 PD-L1）聯合吉西他濱和順鉑的化療與免疫治療聯合療法作為一線治療方案。然而，度伐利尤單抗聯合吉西他濱 - 順鉑組與安慰劑聯合吉西他濱 - 順鉑組患者的中位總生存期分別為 12.9 個月和 11.3 個月，這凸顯了迫切需要確定潛在的有效治療靶點以增強患者對免疫治療的反應。

YTHDF1 與 CXCR2 聯合阻斷協同增強抗 PD-L1 療法以抑制 ICC 進展

02

為了探索一種更具前景的精準醫療治療方案以根除肝內膽管癌（ICC），研究人員進一步探究了 YTHDF1 耗竭與 CXCR2 阻斷相結合是否能提高抗 PD-L1 的療效。在已建立的原位 ICC 小鼠模型中，給予 LNP-siYthdf1/siNC、SB225002 或溶媒對照，同時聯合 PD-L1 阻斷或對照抗體。隨后在處死時進行腫瘤測量和免疫細胞分析。如預期，YTHDF1、CXCR2 和 PD-L1 的三重阻斷顯著抑制了腫瘤生長。H&E 和 IHC 染色證實了腫瘤病灶的存在，并驗證了 Ythdf1 敲低效率。此外，在三重阻斷組中，研究人員觀察到肝臟組織中腫瘤細胞增殖顯著減少，細胞凋亡增加。從機制上講，三重阻斷對腫瘤浸潤性 MDSC的減少效果最為顯著，超過了 LNP-siYthdf1 聯合抗 PD-L1 治療的效果。值得注意的是，通過流式細胞術和免疫組化染色證實，三聯阻斷療法使腫瘤浸潤 CD8+T 細胞的效應功能得到了最顯著的增強。綜上所述，這些發現表明，同時靶向 YTHDF1 和 CXCR2 能最大程度地增強抗 PD-L1 的療效，為 ICC 治療提供了一種有前景的聯合策略。

LNP-siYthdf1 可增強抗 PD-L1 治療的效果，而 CXCR2 抑制則可進一步增強這種效果

結論

03

總之，YTHDF1 驅動免疫抑制微環境，招募髓源性抑制細胞（MDSCs）并抑制細胞毒性效應 CD8+T 細胞，從而促進肝內膽管癌（ICC）的進展。從機制上講，YTHDF1 通過激活 m6A-FOSL2-CXCL6/CXCR2 軸促進 MDSC 招募。靶向 YTHDF1 可提高抗 PD-L1 治療 ICC 的抗腫瘤療效，表明 YTHDF1 可作為 ICC 免疫治療的潛在靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520403

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