百濟神州HER2雙抗+PD-1單抗組合申報上市

4月13日，百濟神州宣布澤尼達妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗的新適應癥上市申請（sBLA）獲得CDE受理，擬用于一線治療局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性胃癌、胃食管結合部腺癌或食管腺癌。澤尼達妥單抗單藥已于2025年5月在國內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過全身治療的HER2高表達（IHC3+）的不可切除局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）患者。

澤尼達妥單抗是一款first in class的HER2靶向人源化雙特異性抗體，可與HER2上的兩個非重疊的胞外位點結合，進而導致腫瘤細胞表面上的受體減少。澤尼達妥單抗由Jazz Pharmaceuticals和百濟神州根據(jù)Zymeworks的許可協(xié)議共同開發(fā)和商業(yè)化。該藥物分子最初由Zymeworks研發(fā)，百濟神州已從Zymeworks獲得澤尼達妥單抗在亞洲（不包括印度、日本）、澳大利亞和新西蘭的許可，Jazz Pharmaceuticals則負責所有其他國家和地區(qū)。此前，澤尼達妥單抗在中國已獲批用于治療HER2高表達膽道癌（BTC）患者，在美國和歐盟也相應獲批用于符合條件的BTC患者。

此次sBLA是基于III期HERIZON-GEA-01研究的積極結果。該研究旨在評估在聯(lián)合化療的基礎上，澤尼達妥單抗單藥或聯(lián)合替雷利珠單抗相比標準治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）一線治療晚期/轉移性HER2陽性胃食管腺癌患者的有效性和安全性。

數(shù)據(jù)顯示，無論PD-L1表達狀態(tài)如何（包括PD-L1<1%的患者），澤尼達妥單抗+替雷利珠單抗+化療組達到雙重的主要研究終點，即在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）指標上均顯示出具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善。

具體而言，澤尼達妥單抗+替雷利珠單抗+化療組的中位PFS達到12.4個月（HR=0.63；P≤0.0001），疾病進展風險降低37%，改善超過4個月；中位OS達到26.4個月（HR=0.72；P=0.0043），死亡風險降低28%，改善超過7個月。在次要終點方面，澤尼達妥單抗+替雷利珠單抗+化療組的客觀緩解率（ORR）為70.7%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為20.70個月。

此外，澤尼達妥單抗+化療組同樣實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的PFS改善，并在首次期中分析時就表現(xiàn)出趨向于統(tǒng)計學顯著性的OS改善趨勢。該治療方案的中位PFS同樣達到12.4個月（HR=0.65；P≤0.0001），疾病進展風險降低35%，改善同樣超過4個月；中位OS達到24.4個月（HR=0.80；P=0.0564），相較于當前標準治療延長5個月。在次要終點方面，澤尼達妥單抗+化療組的ORR為69.6%，中位DOR為14.32個月。

澤尼達妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與化療，以及澤尼達妥單抗聯(lián)合化療的安全性特征總體與每種藥物的已知安全性特征一致，且均未觀察到新的安全性信號。

腹瀉是這兩項治療方案最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAE），澤尼達妥單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與化療組的發(fā)生率為24.5%，澤尼達妥單抗聯(lián)合化療組的發(fā)生率為20.0%。值得注意的是，大多數(shù)腹瀉事件發(fā)生在治療早期，并在三周內(nèi)得到緩解。在第一個治療周期內(nèi)即采取強制的抗腹瀉預防措施，與藥物相關的腹瀉導致的停藥率相對較低。

可控的安全性特征進一步支持了澤尼達妥單抗聯(lián)合治療方案在HER2陽性胃食管腺癌中作為一線治療的可行性。

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