聯合治療！復旦大學附屬腫瘤醫院發文：有前景的結直腸癌治療策略

近日，復旦大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了題為“PVT1-104aa derived from the 8q24 gene desert promotes colorectal cancer tumorigenesis”的研究論文，本研究發現PVT1-104aa在結直腸癌（CRC）中顯著高表達，并與患者預后不良相關。功能上，它通過促進增殖和轉移驅動腫瘤進展。機制上，PVT1-104aa增強了c-Myc在Ser62位點的磷酸化，破壞了c-Myc與FBW7的相互作用，從而抑制了c-Myc的泛素介導降解，這一點通過PVT1-104aa敲低后c-Myc周轉加速得到了證實。此外，PVT1-104aa通過c-Myc調控PD-L1的表達。在異種移植同基因腫瘤模型和結直腸癌組織中，聯合抗PVT1-104aa與抗PD-L1治療可抑制結直腸癌生長，并增加CD4和CD8 T細胞的浸潤。本研究揭示了源自PVT1的分子物種PVT1-104aa的致病作用，并表明靶向這一通路是結直腸癌治療的一種有前景的策略。

轉移性結直腸癌：MYC相關基因成治療突破關鍵

01

結直腸癌（CRC）發病率很高，隨著診斷和治療方法的進步，治療效果已顯著提高。然而，轉移性結直腸癌患者的預后仍然不佳，5 年生存率不足 20%。這表明開發新的藥物靶點對于提高晚期 CRC 的治療效果至關重要。

PVT1-104aa 是結直腸癌（CRC）的一個很有前景的治療靶點

02

研究人員研究了 PVT1-104aa 表達水平與 PD-L1 抑制劑療效之間的關系。以 C57BL/6 小鼠為模型，利用野生型 MC38 細胞和 circPVT1 敲低 MC38 細胞建立了同基因腫瘤模型，以探究 PVT1-104aa 表達水平對 PD-L1 抑制劑療效的影響，并與安慰劑對照組（每組體內實驗 N = 7）進行比較。結果表明，單獨的 PVT1-104aa 敲低或 PD-L1 抑制劑單藥治療在體內僅適度抑制腫瘤生長，而聯合治療則表現出顯著增強的抗腫瘤效果，揭示了這兩種治療方式之間的協同作用。與另外三個治療組相比，接受 PVT1-104aa 敲低和 PD-L1 抑制劑聯合治療的腫瘤，其 c-Myc 和 PD-L1 的表達水平最低。為了評估 PVT1-104aa 耗竭和抗 PD-L1 治療對腫瘤微環境的影響，研究人員通過流式細胞術檢測了上述四個治療組的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。比較分析顯示，PVT1-104aa 敲低組、PD-L1 抑制劑單藥治療組以及聯合治療組的腫瘤組織中 CD4+ 和 CD8+ T 細胞浸潤顯著增強，與對照組相比差異顯著。聯合治療組的效果最為顯著。此外，研究人員還在 PVT1-104aa 缺失的異種移植瘤中檢測到 CD4+ 和 CD8+ T 細胞浸潤的增加。為了評估 PVT1-104aa 敲低和抗 PD-L1 治療對腫瘤相關髓源性抑制細胞（MDSCs）和 T 細胞耗竭的影響，研究人員通過流式細胞術分析了 TILs。與對照組相比，PVT1-104aa 敲低組中 CD45+ 腫瘤相關免疫細胞內 CD11b+Gr-1+ MDSCs 的比例顯著降低，當 Sh-1 敲低與抗 PD-L1 治療聯合使用時，該比例進一步降低。定量分析顯示，在 PVT1-104aa 敲低聯合抗 PD-L1 治療組中，髓源性抑制細胞（MDSCs）呈協同性減少。為進一步評估 T 細胞功能，研究人員通過流式細胞術定量檢測腫瘤浸潤 T 細胞中細胞毒性標志物顆粒酶 B（GZMB）和穿孔素（PRF1）的表達。此外，通過平均熒光強度（MFI）測定 CD8+ T 細胞上耗竭標志物 PD-1 和 Tim-3 的表達水平，在 PVT1-104aa 敲低組中顯著降低，在聯合治療組中則進一步受到抑制。綜上所述，這些實驗結果確立了 PVT1-104aa 作為結直腸癌（CRC）有前景的治療靶點。PVT1-104aa 抑制與 PD-L1 阻斷的聯合策略在小鼠 CRC 模型中顯示出顯著的協同療效，提示了一種新的臨床轉化組合策略。

PVT1-104aa 是結直腸癌（CRC）的一個很有前景的治療靶點

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70654

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