Cell?|?肝源GPLD1–TNAP軸通過腦血管調控認知衰老

撰文 |Sure

大量研究表明，運動可以逆轉或改善腦老化的多個細胞與分子特征【1-3】。在海馬（負責學習記憶、對老化很敏感）中，跑輪運動可提升再生能力、增強突觸可塑性、降低神經炎癥，并改善老年小鼠的認知表現【2】。在阿爾茨海默病 （AD） 相關動物模型中，運動也能改善學習與記憶；在人群中，身體活動與癡呆風險降低、認知衰退減緩以及癡呆發(fā)病延遲相關【4】。盡管運動有效，但老年人常受骨關節(jié)、心肺或其他合并癥限制，難以穩(wěn)定執(zhí)行足量運動。因此，一個重要轉化方向是：能否用運動替代策略，在不運動的情況下獲得類似的 收益 。 以往 研究表明， 將運動 過的 小鼠血漿給久坐 不動 小鼠進行系統(tǒng)性輸注，可轉移運動對老年腦的益處 而 不依賴實際運動。 這種益處是源于一種運動誘導的 循環(huán)因子（exerkine，運動分泌因子） ——糖基磷脂酰肌醇（GPI）特異性磷脂酶D1（GPLD1）【5-7】。 GPLD1主要由肝臟產生并入血 ， 提高外周GPLD1能改善老年小鼠認知 。 但關鍵科學問題是 GPLD1能切割超過 100種潛在的GPI錨定蛋白 ，并且 GPLD1本身并不容易進入腦組織，卻能改善認知 。這些現象 提示存在外周到腦的間接機制，尤其可能通過血液 — 腦界面結構實現。

近日， 來自 美國 加州大學舊金山分校 的 Saul A. Villeda 課題組 在 Cell 上 發(fā)表了論文 Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature 。 本研究揭示運動誘導的肝源因子GPLD1通過切割腦血管內皮TNAP改善血腦屏障功能，從而逆轉衰老和阿爾茨海默病相關的分子病理與認知缺陷，提出了一種無需直接進入大腦即可干預腦衰老的新策略。

GPLD1有大量潛在底物，若不找到關鍵下游靶點，就無法解釋其作用鏈，也難以轉化為可控治療策略。 作者推測 腦血管內皮表面的GPI錨定蛋白是外周因子不入腦卻能影響腦的合理 解釋 。 為了驗證這個推測，作者 通過兩類方法在體內模擬運動誘導的肝GPLD1升高 ，隨后 用候選GPI錨定蛋白策略，結合公開scRNA-seq與腦內皮轉錄組數據篩選老化上調的腦血管GPI錨定蛋白 ，作者將目標鎖定為TNAP。研究發(fā)現， TNAP是GPLD1可切割的GPI錨定底物 ， 老化導致腦血管TNAP表達 和 活性升高；運動或提升肝源GPLD1會降低血管TNAP蛋白與堿性磷酸酶活性。 這些結果表明 腦血管TNAP是GPLD1的直接底物，且肝-血-腦血管軸在老化中可被運動或GPLD1調節(jié)。

在 確定了GPLD1切割TNAP 后 ，仍需證明TNAP是否真的是功能性關鍵節(jié)點 ， 它的改變能否解釋血腦屏障（ Blood–Brain Barrier ,BBB） 與認知的改善。 作者首先研究 GPLD1對老年BBB功能的影響 ， 在老年小鼠中用肝特異AAV提高GPLD1，評估BBB通透性與運輸方式 。結果表明， 提高肝源GPLD1 可 減少海馬血管外滲漏、部分恢復受體介導運輸、降低Cav1上調，且海馬腦內皮細胞轉錄組中相當比例的老化改變被 恢復為 更 偏向 年輕的方向（富集于炎癥、能量代謝、蛋白穩(wěn)態(tài)等通路）。 此外， 在年輕小鼠中僅僅提高腦血管TNAP就足以增加BBB滲漏、降低受體介導運輸、提高Cav1，并造成對象記憶與空間記憶缺陷。 這些結果表明，TNAP是老化相關BBB功能下降與部分認知損傷的因果性負調控因子；GPLD1則可通過改善BBB相關分子與運輸表型產生認知獲益的基礎。

在這個機制中，還需要 證明TNAP是GPLD1 改善 認知的必要環(huán)節(jié) ，尤其是 抑制TNAP可替代GPLD1， 同時 可用于AD模型 。為此，作者在老年小鼠中肝特異性提高GPLD1表達結合 海馬腦內皮細胞 過表達TNAP。研究發(fā)現， 在老年小鼠中，強行恢復腦血管TNAP升高會部分抵消GPLD1在對象記憶與空間記憶上的認知獲益 。此外， BEC特異敲除 TNAP 或口服TNAPi可改善老年小鼠對象與空間記憶，并在海馬腦內皮細胞與海馬實質細胞層面誘導與GPLD1高度重疊的年輕化轉錄變化。 在 AD模型5xFAD 中， 運動 也能 提高肝GPLD1 。 提高肝源GPLD1或TNAPi均可逆轉AD相關海馬轉錄特征，改善神經發(fā)生 和 突觸可塑性相關標志 ， 緩解Aβ沉積與病理指標 ，以及 多項行為與健康指標。

總的來說， 該研究發(fā)現運動可誘導肝臟分泌的循環(huán)因子 GPLD1，其通過切割并抑制腦血管內皮上的 TNAP，改善血腦屏障功能，從而恢復衰老和阿爾茨海默病模型中的海馬轉錄狀態(tài)與認知功能。研究進一步證明，單獨抑制TNAP即可在不進行運動的情況下復現GPLD1的血管、分子和認知獲益，并在AD模型中減輕Aβ病理。該工作揭示了一條肝臟–腦血管–認知的外周代謝調控通路，為通過靶向腦血管而非直接進入大腦來干預腦衰老和神經退行性疾病提供了全新的治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

制版人： 十一

參考文獻

1. Fan, X., Wheatley, E.G., and Villeda, S.A. (2017). Mechanisms of Hippocampal Aging and the Potential for Rejuvenation.Annu. Rev. Neurosci.40, 251–272.

2. Bieri, G., Schroer, A.B., and Villeda, S.A. (2023). Blood-to-brain communication in aging and rejuvenation.Nat. Neurosci.26, 379–393.

3. Chow, L.S., Gerszten, R.E., Taylor, J.M., Pedersen, B.K., van Praag, H., van, Trappe, S., Febbraio, M.A., Galis, Z.S., Gao, Y., Haus, J.M., et al. (2022). Exerkines in health, resilience and disease.Nat. Rev. Endocrinol.18, 273–289.

4. Choi, S.H., Bylykbashi, E., Chatila, Z.K., Lee, S.W., Pulli, B., Clemenson, G.D., Kim, E., Rompala, A., Oram, M.K., Asselin, C., et al. (2018). Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model.Science361, eaan8821.

5. Horowitz, A.M., Fan, X., Bieri, G., Smith, L.K., Sanchez-Diaz, C.I., Schroer, A.B., Gontier, G., Casaletto, K.B., Kramer, J.H., Williams, K.E., et al. (2020). Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain.Science369, 167–173.

6. De Miguel, Z.D., Khoury, N., Betley, M.J., Lehallier, B., Willoughby, D., Olsson, N., Yang, A.C., Hahn, O., Lu, N., Vest, R.T., et al. (2021). Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin.Nature600, 494–499.

7. Norevik, C.S., Huuha, A.M., R?sbj?rgen, R.N., Hildegard Bergersen, L., Jacobsen, K., Miguel-dos-Santos, R., Ryan, L., Skender, B., Moreira, J.B.N., Kobro-Flatmoen, A., et al. (2023). Exercised blood plasma promotes hippocampal neurogenesis in the Alzheimer’s disease rat brain.J. Sport Heal. Sci.13, 245–255.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！