Science |?李介夫團隊報道新方法描繪血管腔面蛋白質組并發現血腦屏障調控新機制

血管系統是 動物進化的重要里程碑，它打破了氧氣和營養物質擴散的物理極限，支撐了復雜器官的特化。其中的腦血管形成一道通透性嚴密受控的血腦屏障，既保護神經系統免受血液內有害物質侵害，又調控神經系統和血液循環系統之間的營養和信號交換。然而，大腦血管表面蛋白質組的動態變化及其在生命周期中如何維持屏障功能，長期以來缺乏系統的活體研究。

2026 年 4 月 9 日， 霍華德休斯醫學研究所 珍妮亞 研究園區 李 介 夫團隊 在 Science 發 表題為 Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators 的研究論文。該研究開發了一種通用的無需基因編輯的活體血管腔面蛋白質組標記方法，結合蛋白質譜分析繪制了小鼠從發育、成年到衰老全過程的腦血管蛋白質動態圖譜，并通過在體基因編輯與篩選發現了兩個維持血腦屏障完整性的關鍵新因子及其機制。

精準定位： 過氧化物酶介導的 在體標記血管腔面分子

血管腔面是血液與組織交換的最前沿，密布著跨膜轉運體、信號分子受體和細胞外基質等蛋白。由于血管系統具有高度的器官特異性，傳統的體外模型難以模擬真實的生理環境。

為了在活體內精準“抓拍”這些蛋白質，研究人員 通過心臟灌流把 小麥胚芽 凝集素 與 辣根過氧化物酶的偶聯物遞送到全身血液循環系統中。 小麥胚芽凝集素 特異性結合 血管腔面上 的糖蛋白糖脂 而使偶聯物被錨定在血管內皮細胞上 。 隨后 過氧化物酶 催化生物素鄰近標記偶聯物附近的蛋白，由此實現了血管腔面蛋白質組的高靈敏度捕捉。由于這種方法不依賴于基因修飾，因此它不僅適用于常見的模式生物小鼠，還能被成功應用于進化上更接近靈長類動物的樹鼩。

免疫熒光染色結果顯示小麥胚芽凝集素-辣根過氧化物酶偶聯物催化的生物素臨近標記良好地標記了血管腔面

生命軌跡：從“旺盛擴張”到“炎癥僵化”

研究人員 從 發育期（出生后 14 天）、成年期（出生后 12 周 ） 和老年期（出生后 80 周）的小鼠采集樣品， 被 生物素 標記的蛋白質經過富集后被用于 定量 蛋白質譜分析。 研究人員發現腦血管蛋白質組在生命周期中經歷了深刻的重塑。在發育至成年期，血管經歷了一場功能轉型：例如與血管生成相關的因子和氨基酸轉運蛋白集體下調，而負責排出代謝廢物的轉運蛋白的表達量則顯著上升。而在衰老階段，腦血管中也展現出明顯的衰老特征 ：腔面環境變得更為僵硬，促炎相關信號通路被上調，感知和調節血流壓力的蛋白表達失調。

新生兒衛士： 氨基酸轉運蛋白 - 一氧化氮合成酶 通路 在發育早期的必要性

這項研究最引人注目的發現之一是揭示了血腦屏障在不同生命階段的維持機制存在顯著差異。研究發現氨基酸轉運蛋白 SLC7A1 是發育早期腦血管中富集程度最高的蛋白質之一。 研究人員通過靶向腦血管內皮細胞的腺相關病毒遞送 CRISPR-Cas9 介導的基因敲除系統。實驗表明，在新生小鼠中敲除 SLC7A1 會導致嚴重的血腦屏障滲漏，而在成年小鼠中則無此現象。對于 SLC7A1 代謝通路的上下游分析進一步表明其通過介導精氨酸攝取，為內皮 細胞的一氧化氮合成酶 NOS3 提供底物以產生一氧化氮。這一路徑（ SLC7A1-NOS3 軸）是發育早期維持血腦屏障完整性的必要條件，而在成年小鼠中非必需，反映了發育時期 分子機制的獨特性。

（ 左 ） 腺相關 病毒 遞送的 CRISPR-Cas9 系統；（右） SLC7A1-NOS3 代謝通路

終生守護者： 透明質酸降解酶 HYAL2 與透明質酸代謝

正如前文所述，研究人員在蛋白質組數據中發現了多種蛋白表達模式：發育期高表達，成年期高表達后隨衰老而下降， 終生維持較 穩定表達等等。如果說 SLC7A1 是階段性衛士，那么透明質酸降解酶 HYAL2 則是貫穿一生都在守護腦血管的穩定。 在生命周期的任何階段缺失 HYAL2 都會導致嚴重的血腦屏障破壞。通過進一步的結構生物學分析和在體基因回補實驗，研究人員證實了 HYAL2 的酶活性結構域對維持屏障完整性至關重要。小鼠與人類的 HYAL2 在結構和功能上高度保守，為相關的臨床研究提供了依據。

展望未來：精準給藥與疾病干預

這項研究不僅在首次將一氧化氮和透明質酸代謝與血腦屏障完整性直接聯系起來，更在技術上開辟了探究循環系統中的細胞表面蛋白質組的新途徑。這種時空解析的蛋白質組學方法可以用于研究多種生理和病理條件下的血管重構，并有望為開發跨越血腦屏障的藥物遞送系統尋找新的分子靶點。

該工作由共同第一作者 朱子健 （上海交通大學致遠學院本科生，現加州大學舊金山分校博士生）、 蔣祖志 （北京大學元培學院本科生，現加州大學舊金山分校博士生）、 王玉璞 （珍妮亞研究園區博士后）、 Khanh Nguyen （麻省理工 - 哈佛大學 博德研究所 技術員，現耶魯大學博士生）、 張煜翔 （上海交通大學致遠學院本科生，現約翰霍普金斯大學博士生） 及其他合作者 共同 完成。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2100

制版人： 十一

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