浙江大學(xué)最新Nature！胡新央團隊工程化樹突狀細胞療法為心力衰竭帶來新希望！

心力衰竭（heart failure）是全球范圍內(nèi)致死致殘的主要原因之一，現(xiàn)有藥物和器械治療雖不斷進步，但患者5年生存率仍低于50%。慢性炎癥是驅(qū)動心肌梗死后心臟纖維化和心功能惡化的核心機制，然而臨床上尚缺乏既能局部調(diào)控免疫反應(yīng)、又不引起全身免疫抑制的有效策略。如何在損傷心臟內(nèi)“精準(zhǔn)”抑制異常免疫激活、促進組織修復(fù)，一直是心血管領(lǐng)域亟待突破的難題。

2026年4月8日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院胡新央教授、徐洋教授團隊在國際頂級期刊《自然》（Nature）上發(fā)表題為“Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling”的研究論文。該研究開發(fā)了一種靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）的工程化免疫抑制樹突狀細胞（iCDC），通過局部遞送多種免疫調(diào)節(jié)分子，在小鼠和非人靈長類心肌梗死模型中顯著減輕心臟纖維化、改善心功能，為心力衰竭的免疫治療提供了全新策略。

研究團隊首先構(gòu)建了共表達FAP靶向單鏈抗體（scFv）、CTLA4-Ig、PD-L1和IL-10的慢病毒載體，并轉(zhuǎn)導(dǎo)至骨髓來源的樹突狀細胞，成功獲得iCDC。體外實驗顯示，iCDC分泌大量IL-10和CTLA4-Ig，在LPS+TNF刺激下CD80、CD86和MHC-II表達顯著降低，而TIM3上調(diào)。轉(zhuǎn)錄組分析表明iCDC下調(diào)了NF-κB、MAPK等炎癥通路。功能上，iCDC顯著抑制T細胞增殖和活化，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，且阻斷任一免疫調(diào)節(jié)分子均會削弱其誘導(dǎo)Treg的能力。

在心肌缺血再灌注和心肌梗死小鼠模型中，iCDC治療后心肌FAP表達在損傷后3-7天顯著升高。活體成像顯示iCDC在梗死心臟中富集并持續(xù)至第7天，而缺乏FAP-scFv的對照細胞則無此靶向性。iCDC治療顯著提高左心室射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率，減少梗死區(qū)和遠隔區(qū)纖維化面積，降低纖連蛋白、骨膜蛋白和α-SMA表達。同時，iCDC增加梗死區(qū)存活心肌數(shù)量及CD31+血管密度，且這些療效依賴完整的FAP靶向和三種免疫調(diào)節(jié)分子的協(xié)同作用。

在壓力超負荷誘導(dǎo)的橫主動脈縮窄心衰模型中，iCDC同樣改善心功能、減少心肌纖維化、促進血管新生并延長生存期。即使在已出現(xiàn)嚴(yán)重心衰（EF≤40%）的晚期小鼠中，iCDC仍能有效逆轉(zhuǎn)心功能惡化并降低死亡率。安全性評估顯示，iCDC治療未引起心律失常、肝腎功能損傷或系統(tǒng)性炎癥因子紊亂。

單細胞轉(zhuǎn)錄組測序揭示，iCDC重塑了心臟免疫微環(huán)境。在缺血心臟中，iCDC減少促炎性CCR2+巨噬細胞、CD14+和ICAM-1+中性粒細胞以及活化B細胞，同時富集組織駐留修復(fù)型巨噬細胞。T細胞分析顯示，iCDC抑制效應(yīng)記憶T細胞和γδT細胞，促進Treg細胞的克隆擴增和功能活化。TCR測序進一步證實iCDC誘導(dǎo)心臟局部抗原特異性Treg細胞擴增。此外，iCDC還能直接抑制成纖維細胞活化，降低細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)因子評分。

在非人靈長類心肌梗死模型中，自體iCDC治療同樣表現(xiàn)出顯著療效。治療后3個月，射血分?jǐn)?shù)從42.8%提升至51.8%，心臟磁共振確認心功能改善，梗死面積呈減小趨勢。組織學(xué)分析顯示纖維化減輕、心肌存活增加及血管新生增強。全面的安全性評估顯示iCDC未引起血常規(guī)、肝腎功能、細胞因子譜異常，也無心律失常或主要臟器病理損傷。

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