Cell?|?心肌梗死的三節點心-腦神經免疫環路

撰文 | 風

近些年來，心腦軸對于心血管穩態的重要性得到廣泛關注（詳見BioArt報道：；）。心腦之間的對話主要涉及感覺通路，例如迷走神經和背根神經節神經元，以及自主運動神經元和免疫細胞和分子【1】。心腦軸可以對多種生理病理因素響應，包括心肌梗死。心肌梗死后的神經反應包括增強的感覺信號和交感神經信號，可以影響心臟局部的炎癥反應和系統免疫應答，進而影響心室重構并加重心衰發展【2,3】。迷走神經是心臟和大腦連接的核心通路【4】。心梗后，迷走神經可以將外周信號傳入大腦激活多個參與應激與自主神經的腦區，但具體的迷走感覺神經元類型與心肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等心臟內其他細胞類型的相互作用以及對應功能仍未明確。因此，闡明這些確切的分子進程，對于開發靶向治療手段、改善心肌梗死后患者的預后、降低臨床并發癥風險至關重要。

近日，美國加州大學圣地亞哥分校神經生物學系Vineet Augustine和心血管研究所Kevin R. King團隊在Cell雜志在線發表了題為A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction的研究文章。該研究利用空間轉錄組學與單細胞核RNA測序技術，繪制心肌梗死后心臟細胞類型組成的變化圖譜，同時結合化學遺傳學和神經示蹤技術，鑒定出一條由迷走神經傳入、下丘腦神經元與頸上神經節運動傳出通路共同構成的、調控心肌梗死預后的信號軸，為心肌梗死的神經靶向治療奠定理論基礎。

迷走神經的胞體位于結狀-頸靜脈神經節內，作者假設感覺損傷的TRPV+神經元感知心臟損傷并介導心室重構。對結狀-頸靜脈神經節內細胞行scRNA-seq分析發現TRPV+神經元與支配主動脈弓PIEZO2+機械感覺神經元在轉錄組上完全不同。作者在TRPV1-Cre小鼠的結狀-頸靜脈神經節內注射AAV2-hSyn-DIO-mCherry病毒靶向標記，隨后使用左冠狀動脈前降支結扎造模誘導心肌梗死模型，發現TRPV+迷走感覺神經元數量在心肌梗死后顯著增加。組織透化結合顯微鏡繪制心肌梗死后TRPV+神經元三維結構，發現 TRPV1 迷走感覺神經纖維沿心臟后-前軸包繞并支配梗死邊界區。為了直接驗證增加的TRPV+神經元的作用，作者在心外膜涂抹樹脂毒素（resiniferatoxin，RTX）或者在結狀-頸靜脈神經節消融TRPV+神經元，發現相比于對照組，實驗組多項心臟核心指標均得到顯著緩解，包括射血分數、短軸縮短率、左心室（LV）收縮期與舒張期內徑及容積。不僅如此，后續檢測發現TRPV+迷走神經元消融減少心臟交感神經支配、促進血管生成、抑制瘢痕形成和降低炎癥因子水平。空間轉錄組和單細胞核轉錄組數據均證實TRPV+迷走神經元消融后心臟抗氧化能力、血管生成能力和電傳導均得到改善。總之，這些數據表明TRPV+迷走感覺神經元是心肌梗死信號處理的核心節點，消融這類神經元具有明顯的心臟保護效應。

迷走感覺神經元將外周信號傳遞至大腦，那么中樞自主神經通路如何響應心臟損傷？下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）是交感傳出信號的核心調控中樞，也是已知的迷走感覺傳入信號的接收核團【5】。作者發現心肌梗死后，PVN內cFos表達顯著增加，而TRPV+迷走神經元消融可以逆轉cFos的增加，證實迷走神經傳輸心肌梗死損傷至中樞PVN。為了明確介導該效應的神經元亞型，作者使用免疫組化篩選發現心肌梗死后PVN神經元與血管緊張素II 1a型受體（AT1aR）共定位。利用化學遺傳學技術（hM4Di）結合滲透泵持續輸注 CNO對室旁核AT1aR神經元進行長期抑制可以緩解心肌梗死的病理損傷，復刻TRPV+迷走感覺神經元消融的保護效應，證實PVN是心肌梗死應答的中樞節點。

心肌梗死伴隨顯著的神經炎癥驅動病理性心室重構。對結狀-頸靜脈神經節、星狀神經節，和頸上交感神經節中促炎細胞因子TNF-α與IL-1β水平進行檢測篩選，發現心肌梗死小鼠的頸上神經節中IL-1β水平顯著升高。向小鼠心肌內注射逆行示蹤劑霍亂毒素B（CTB488），結果發現頸上神經節的胞體出現標記；此外，向頸上神經節內注射AAV9-hSyn-eGFP 病毒，結果發現頸上神經節和心肌中檢測到GFP標記，證實頸上神經節對心臟存在直接的神經支配。為了進一步評估頸上神經節中IL-1β上調對心肌梗死病理進程的功能學意義，在小鼠心肌梗死后向雙側頸上神經節中注射IL-1β中和抗體，發現小鼠的心臟功能出現顯著恢復。不僅如此，向健康小鼠的雙側頸上神經節中注射小鼠重組IL-1β可以引起心功能降低。總之，這些數據表明頸上神經節不僅對心臟存在直接的神經投射，還會在心肌梗死刺激下出現IL-1β表達的特異性升高，提示頸上神經節在心肌梗死驅動的神經炎癥中發揮重要作用。

綜上所述，這項研究揭示一條大腦與心臟之間的三節點雙向環路，心肌梗死后，由TRPV1迷走感覺神經元感知損傷（節點1），傳輸至下丘腦室旁核AT1aR神經元完成中樞整合（節點2），最后由頸上神經節經IL-1β信號通路介導的交感傳出至心臟（節點3），影響心室重構并加重心衰發展。該研究不僅對心腦軸提供進一步的分子通路理解，也為心肌梗死的中樞靶向干預提供關鍵靶點。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058

制版人： 十一

參考文獻

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2. Karin A, Ziegler., Andrea, Ahles., Timo, Wille., Julia, Kerler., Deepak, Ramanujam., Stefan, Engelhardt.(2017). Local sympathetic denervation attenuates myocardial inflammation and improves cardiac function after myocardial infarction in mice.Cardiovasc Res, 114(2), 291-299. doi:10.1093/cvr/cvx227

3. Keiichi, Fukuda., Hideaki, Kanazawa., Yoshiyasu, Aizawa., Jeffrey L, Ardell., Kalyanam, Shivkumar.(2015). Cardiac innervation and sudden cardiac death.Circ Res, 116(12), 2005-19. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.304679

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5. Ranjan K, Roy., Rachael A, Augustine., Colin H, Brown., Daryl O, Schwenke.(2018). Activation of oxytocin neurons in the paraventricular nucleus drives cardiac sympathetic nerve activation following myocardial infarction in rats.Commun Biol, 1(0), 160. doi:10.1038/s42003-018-0169-5

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