Molecular Cell | 浙大馬為銳/中科大侯中懷/項晟祺團隊：28S rRNA擴展片段驅動核仁多層結構形成

真核細胞的核仁是一個無膜細胞器，具有特征性的三層結構：纖維中心（FC）、致密纖維組分（DFC）和顆粒組分（GC）。這種高度有序的區室化如何形成，一直是細胞生物學領域的重要謎題。盡管已知核仁是核糖體RNA（rRNA）合成與加工的場所，但rRNA本身是否參與構建核仁的多層架構，此前尚不明確。

2026年4月7日，《Molecular Cell》雜志發表了浙江大學醫學院附屬第四醫院、浙江大學國際健康醫學研究院馬為銳研究員團隊與中國科學技術大學侯中懷、項晟祺教授團隊合作完成的研究論文“Multivalent 28S rRNA expansion segments enable reconstitution of multilayered nucleolar architecture”。該研究發現，28S rRNA通過其擴展片段介導的多價RNA-RNA相互作用，是核仁形成三層套疊結構的關鍵驅動力。

研究人員首先利用RNA酶L激活實驗和Pol I抑制劑處理，證實RNA（尤其是rRNA）對維持核仁中DFC的中空殼狀結構不可或缺。隨后通過超分辨RNA熒光原位雜交，發現不同rRNA在核仁亞區呈現精確定位：5.8S rRNA富集于DFC，18S rRNA僅微弱富集，而28S rRNA主要分布于GC區并被排除在FC之外。這提示28S rRNA可能在核仁區室化中扮演特殊角色。

為直接驗證功能，團隊建立了體外核仁重構體系。將純化的NPM1（GC標志物）、FBL（DFC標志物）與28S rRNA混合后，FBL自發形成環形中空結構，內部排除NPM1，并可在加入POLR1D（FC標志物）后進一步組裝成GC-DFC-FC三層類核仁結構。而5.8S或18S rRNA單獨均無法誘導該現象，表明28S rRNA是DFC殼狀結構形成的關鍵誘導因子。

結構域突變分析顯示，FBL的GAR結構域與甲基轉移酶結構域、NPM1的寡聚化結構域與RNA結合結構域均不可或缺，說明蛋白質-蛋白質與蛋白質-RNA相互作用共同驅動了類DFC結構的組裝。更重要的是，研究者發現28S rRNA自身能夠發生多價RNA-RNA相互作用，形成高分子量復合物。利用熒光共振能量轉移和RNA退火實驗證實，這種自相互作用在凝聚體內部顯著增強；而使用RNA嵌入劑多柔比星抑制RNA-RNA互作后，類DFC結構完全消失。

比較進化分析揭示，具有三層核仁的物種（人、小鼠、雞）的28S rRNA長度顯著長于雙層層核仁物種（果蠅、線蟲），且擁有更長的富含GC的擴展片段。這些擴展片段賦予28S rRNA更強的多價RNA-RNA互作能力。來自三層核仁物種的28S rRNA能高效誘導類DFC結構形成，而雙層層物種的28S rRNA則不能——盡管它們與蛋白質的結合親和力相似。進一步通過刪除或插入擴展片段（尤其是ES7、ES15和ES27），研究者證實這些片段是決定28S rRNA多價性的功能模塊，并可跨物種轉移：將人的ES7/15/27插入線蟲26S rRNA后，后者獲得了增強的多價互作能力和類DFC結構誘導能力。

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