上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
氨基酸對mTORC1的急性激活，在生長調控中具有關鍵作用，在營養不足的腫瘤微環境（TME）中，腫瘤細胞如何繞過經典的營養感應機制，持續激活促進生長的 mTORC1 信號通路的呢？
2026 年 4 月 3 日，金鳳實驗室/陸軍軍醫大學西南醫院卞修武院士、大坪醫院/金鳳實驗室王斌教授、哈佛大學醫學院魏文毅教授等，在Nature Cell Biology期刊發表了題為：Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis 的研究論文。
該研究揭示了在營養不足的腫瘤微環境（TME）中，炎癥信號通過ZBTB5蛋白“劫持”癌細胞內的氨基酸感應機制，從而促進腫瘤免疫逃逸、癌癥進展，以及對免疫檢查點抑制劑治療響應不佳。而阻斷這一過程能夠改善癌癥免疫治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊發現，盡管存在營養不足的情況，腫瘤微環境中的炎癥細胞因子仍能劫持癌細胞固有的感知氨基酸的 mTORC1 信號。ZBTB5 通過破壞 GATOR1 復合體，將炎癥信號轉導為 mTORC1 通路的重激活機制。
從機制上來說，炎癥信號促進 ZBTB5 蛋白的第 127 位絲氨酸發生磷酸化（ZBTB5-pS127），進而招募 Cullin3ZBTB5 E3 泛素連接酶以降解 GATOR1 中的 NPRL2 蛋白，最終重啟 mTORC1 信號轉導。這一過程加劇了腫瘤細胞對氨基酸的攝取，導致 CD8+ T 細胞營養受限和死亡加劇，從而促進腫瘤免疫逃逸、惡化進展并降低免疫檢查點抑制劑療效。實驗表明，阻斷 ZBTB5-S127 位點的磷酸化，可改善對于檢查點抑制劑治療的原發性和獲得性耐藥。
這些研究結果表明，靶向 ZBTB5-pS127-mTORC1 信號軸異常營養感知通路，可通過緩解腫瘤微環境中的氨基酸限制來增敏癌癥免疫治療。
總的來說，這項研究闡明了炎癥如何通過ZBTB5“劫持”腫瘤細胞的營養感應機制，使其在饑餓環境中“掠奪”氨基酸，從而“餓死”免疫細胞，最終導致腫瘤免疫逃逸、促進腫瘤生長。而阻斷這一過程，有望作為改善癌癥免疫治療效果的新方法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-026-01926-8
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