PNAS丨姚鏡團隊揭示質子激活氯離子通道PACC1作為酸傳感器調控表皮剝脫的新機制

202 6 年 4 月 1 日，武漢大學生命科學學院、 高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室 、泰 康生命 醫學中心 及 教育部免疫代謝前沿中心姚鏡教授課題組 ， 在 PNAS 在線發表了題為 Proton-activated chloride channel PACC1 as acid sensor in epidermal desquamation 的研究論文 ，揭示了質子激活氯離子通道PACC1作為酸傳感器調控表皮剝脫的新機制。

皮膚屏障穩態的 維持， 關鍵在于角質層老化細胞的 精準、 有序脫落， 即“ 表皮剝脫 ” 。酸性微環境 長期以來 被認為在 此過程 中發揮重要調節作用，但皮膚細胞如何“感知”酸性信號并啟動剝脫程序，一直是領域內懸而未決的基礎科學問題。

該 研究發現，質子激活氯離子通道 PACC1 是這一過程中的核心酸傳感器。利用電生理技術， 研究團隊 在人原代角質形成細胞及 HaCaT 細胞系中證實，酸刺激可激活強烈的氯離子電流，且主要由 PACC1 介導。基因 敲 低或使用特異性抑制劑 C77304 阻斷 PACC1 功能后，酸誘導的激肽釋放酶（ KLK5/7 ）表達上調及橋粒芯蛋白（ DSG1 ） 、 橋粒膠蛋白（ DSC1 ）的降解均被顯著抑制 ， 表明 PACC1 是連接胞外酸化與剝脫信號的關鍵節點。

進一步的機制研究表明， PACC1 通過 JNK/AP-1 信號通路調控 KLK 表達。酸刺激顯著增強 JNK 及 c-Jun 的磷酸化，該效應在 PACC1 敲除細胞中消失。使用 PACC1 抑制劑、 AP-1 抑制劑或敲低 JNK/c-Jun 均可阻斷酸誘導的 KLK 表達，明確了 “PACC1–JNK/AP-1–KLK” 信號軸 在酸剝脫中的重要作用 。此外，利用質子感 知缺陷型突變體（ E181A 、 E257A 、 E261A ）證實， PACC1 感知胞外質子是其功能前提，通道激活后引發的氯離子外流是啟動下游 JNK 磷酸化的初始信號。

圖 1 . PACC1 通道開放介導皮膚酸剝脫過程的模式圖

綜上， 該 研究確立了PACC1通道作為皮膚角質形成細胞中主要酸傳感器的地位，闡明了其通過JNK/AP-1調控KLK表達、促進表皮剝脫的完整機制，為皮膚屏障穩態維持及相關皮膚病研究提供了新的分子基礎（圖1）。

姚鏡教授和周 奐 君博士為論文通訊作者， 武漢大學生命科學學院 碩士生夏克玉、劉祥鍵和吳嘉璟為論文第一作者 。

https://doi.org/10.1073/pnas.260131612

制版人： 十一

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